細(xì)胞核PGK1減輕ADP依賴性CDC7抑制以促進DNA復(fù)制
時間：2022-06-23 作者：泰和醫(yī)藥
呂志民團隊在針對PGK1研究中發(fā)表了許多重量級的文章，之前我們已經(jīng)在介紹了浙江大學(xué)的呂志民團隊報道的PGK1作為蛋白激酶在腫瘤發(fā)生中的作用：（1）為了響應(yīng)致癌信號，激活的ERK1/2磷酸化PGK1，并促進一小部分PGK1轉(zhuǎn)運至線粒體，在線粒體中PGK1磷酸化并激活丙酮酸脫氫酶激酶同工酶1（PDHK1）以抑制線粒體中的丙酮酸代謝，從而增強有氧糖酵解；（2）PGK1的非代謝功能還表現(xiàn)在其對自噬的調(diào)控中，在調(diào)控過程中PGK1磷酸化Beclin1并顯著增加VPS34活性和PI（3）3P產(chǎn)生以啟動自噬，這一次我們簡要介紹PGK1在促進DNA復(fù)制的作用。
該方面工作來自呂志民團隊于2018年在《Molecular Cell》發(fā)表的文章，《Molecular Cell》是國際重要期刊《Cell》的子刊，本文《Nuclear PGK1 Alleviates ADP-Dependent Inhibition of CDC7 to Promote DNA Replication》是開放性文章（Open Access）。
研究背景：絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶細(xì)胞分裂周期7（Cell civision cycle 7，CDC7）對染色體DNA復(fù)制至關(guān)重要。CDC7的催化亞基的活性通過與其調(diào)節(jié)激活亞基形成復(fù)合物進行正向調(diào)節(jié)，在酵母中稱為Dbf4，在人類中稱為S期激酶（ASK）激活因子。CDC7和ASK/Dbf4復(fù)合物（通常稱為Dbf4依賴性激酶或DDK）的形成促進了CDC7的ATP結(jié)合和底物識別。CDC7表達水平似乎在整個細(xì)胞周期中保持恒定。然而，ASK/Dbf4的表達水平受細(xì)胞周期調(diào)控，CDC7在真核生物的S期被激活，并通過磷酸化MCM2-MCM7解旋酶復(fù)合物的MCM2和MCM4亞基在復(fù)制起點啟動DNA復(fù)制中發(fā)揮重要作用。隨后，CDC45和GINS（由蛋白SLD5、PSF1、PSF2和PSF3組成的蛋白復(fù)合物）組裝到每個MCM2-MCM7復(fù)合物上，從而形成兩個活性CDC45-MCM-GINS解旋酶，圍繞每條親本DNA進行雙向復(fù)制。CDC7和ASK在人類癌細(xì)胞系中過表達，并且在許多原發(fā)性腫瘤中的表達水平高于匹配的正常組織，并且CDC7活性增加與不良臨床結(jié)果相關(guān)。因此，CDC7是癌癥治療的靶點。然而，在腫瘤生長過程中，CDC7/ASK復(fù)合物在腫瘤生長過程中響應(yīng)致癌信號的組裝和拆卸介導(dǎo)的CDC7活性的動態(tài)調(diào)節(jié)機制仍不清楚。
呂志民團隊通過一系列的研究發(fā)現(xiàn)：
（1）由CDC7介導(dǎo)的磷酸化產(chǎn)生的ADP抑制CDC7-ASK活性；
（2）EGFR和ERK1/2依賴性激活CK2α來磷酸化PGK1的S256位點；
（3）磷酸化PGK1與CDC7結(jié)合并將ADP轉(zhuǎn)化為ATP；
（4）PGK1釋放ADP對CDC7的抑制作用以促進DNA復(fù)制和腫瘤發(fā)生；
在許多類型的癌癥中檢測到EGFR突變和過表達。例如，在細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域中缺乏267個氨基酸的組成型活性EGFRvIII突變體常見于GBM和乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和肺癌。EGFR活化促進DNA復(fù)制、細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)展。然而，EGFR激活增強和CDC7介導(dǎo)的DNA復(fù)制的機制尚不清楚。
呂志民團隊最后證明EGFR激活誘導(dǎo)PGK1與CDC7的共定位和相互作用，這依賴于ERK介導(dǎo)的CK2α激活和CK2α介導(dǎo)的PGK1S256磷酸化。CDC7結(jié)合的PGK1將CDC7蛋白激酶活性產(chǎn)生的ADP轉(zhuǎn)化為ATP，從而消除CDC7/ASK復(fù)合物的ADP依賴性分解并抑制復(fù)合物的活性。PGK1促進的CDC7激活增強了MCM2-MCM7復(fù)合物上的CDC45和GINS組裝，從而在DNA復(fù)制起點形成CDC45-MCM-GINS解旋酶以誘導(dǎo)DNA復(fù)制。PGK1 S256A在腫瘤細(xì)胞中的表達阻斷了EGFR活化促進的CDC7-ASK活性、DNA解旋酶的組裝、DNA復(fù)制、細(xì)胞增殖和腦腫瘤發(fā)生（見下圖）
圖1. 細(xì)胞核PGK1促進DNA復(fù)制的機制。圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2018.09.007
總結(jié)：呂志民團隊證明了由CDC7介導(dǎo)的MCM磷酸化產(chǎn)生的ADP與CDC7的變構(gòu)區(qū)域結(jié)合，破壞CDC7-ASK相互作用，并以反饋方式抑制CDC7-ASK活性。EGFR激活條件下CDC7結(jié)合的PGK1將ADP轉(zhuǎn)化為ATP，從而消除ADP對CDC7-ASK活性的抑制并促進DNA復(fù)制。
原文出處：Xinjian Li, Xu Qian, Hongfei Jiang, Yan Xia, Yanhua Zheng, Jing Li, Bi-Jun Huang, Jing Fang, Chao-Nan Qian, Tao Jiang, Yi-Xin Zeng, and Zhimin Lu* Nuclear PGK1 Alleviates ADP-Dependent Inhibition of CDC7 to Promote DNA Replication., 《Molecular Cell》, 2018, 72, 4, 650-660.
網(wǎng)站鏈接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2018.09.007
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