生物類似藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則
時(shí)間：2022-08-05 作者：泰和醫(yī)藥
一、 前言
近年來(lái)，生物類似藥的研發(fā)和申報(bào)日益增多。國(guó)內(nèi)外已有藥品按生物類似藥獲準(zhǔn)上市，更好地滿足患者臨床用藥需求和可及性。臨床藥理學(xué)研究是生物類似藥比對(duì)研究中的重要內(nèi)容，對(duì)于支持生物類似藥與參照藥有效性及安全性的相似性評(píng)價(jià)十分重要。為進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)生物類似藥的研發(fā)和評(píng)價(jià)，本指導(dǎo)原則在《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原 則(試行)》和《生物類似藥相似性評(píng)價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》的框架下，進(jìn)一步提出生物類似藥臨床藥理學(xué)研究的指導(dǎo)性建議，旨在為生物類似藥的研發(fā)提供技術(shù)參考。
本指導(dǎo)原則所述生物類似藥是指：在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊(cè)的參照藥具有相似性的治療用生物制品。
本指導(dǎo)原則適用于結(jié)構(gòu)和功能明確的治療用重組蛋白質(zhì)制品。對(duì)聚乙二醇等修飾的產(chǎn)品及抗體偶聯(lián)藥物類產(chǎn)品等，按生物類似藥研發(fā)時(shí)應(yīng)慎重考慮。
二、臨床藥理學(xué)研究目的
生物類似藥研發(fā)是以比對(duì)試驗(yàn)研究證明候選藥與參照藥的相似性為基礎(chǔ)， 支持其安全、有效和質(zhì)量可控。生物類似藥的臨床藥理學(xué)研究同樣應(yīng)遵循比對(duì)原則，通過(guò)證明候選藥與參照藥不具有臨床意義的差異，從而證明其與參照藥的相似性，是生物類似藥研究的關(guān)鍵步驟之一。臨床藥理學(xué)研 究主要提供候選藥與參照藥在藥代動(dòng)力學(xué)( Pharmacokinetics, PK ) 方 面 的 相 似 性 數(shù) 據(jù) ， 還可通過(guò)藥效動(dòng)力 學(xué) ( Pharmacodynamics, PD) 研究 (包括療效和毒性兩方面 ) 和定量藥理學(xué)分析，用于評(píng)估候選藥和參照藥是否具有臨床意義的差異。 臨床藥理學(xué)研究可以解決前期分析評(píng)估后仍然存在的部分不確定性，增加相似性評(píng)價(jià)的整體證據(jù)，并可以指導(dǎo)后續(xù)臨床試驗(yàn)的研究和設(shè)計(jì)。臨床藥理學(xué)研究結(jié)果也可能提示候選藥與參照藥存在臨床意義的差異，從而指導(dǎo)進(jìn)一 步的研究設(shè)計(jì)，以評(píng)估這些潛在差異。 基于潛在差異的程度可評(píng)估是否對(duì)候選藥進(jìn)行繼續(xù)開(kāi)發(fā)或還應(yīng)開(kāi)展哪些研究。 臨床藥理學(xué)研究數(shù)據(jù)也是支持?jǐn)?shù)據(jù)外推的重要科學(xué)依據(jù)。 生物類似藥擬開(kāi)展的臨床藥理學(xué)研究種類應(yīng)取決于相應(yīng)研究可解決的不確定性，從而增加生物類似藥研發(fā)的整體證據(jù)。
三、研究?jī)?nèi)容
(一)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)研究
本指導(dǎo)原則提出生物類似藥 PK 和 PD 比對(duì)研究的一般性要求，對(duì)于某些特殊情況，如藥物體內(nèi)消除機(jī)理不明確或涉及明顯的靶點(diǎn)介導(dǎo)消除機(jī)制、參照藥的暴露-效應(yīng)關(guān)系變異較大等，可能需開(kāi)展多項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究或采用特殊設(shè)計(jì)，此類情況建議基于具體藥物特征事先與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。
1. 研究總體設(shè)計(jì)
生物類似藥的臨床藥理學(xué)研究設(shè)計(jì)可以采用交叉設(shè)計(jì)或平行設(shè)計(jì)。
交叉設(shè)計(jì)： PK 比對(duì)研究通常首選單劑量、隨機(jī)、交叉研究設(shè)計(jì)。對(duì)于半衰期短 (如少于 5 天 )、PD 反應(yīng)迅速 (如起效、達(dá)到最大效應(yīng)和消退時(shí)間與藥物的暴露量基本同步)、預(yù)期免疫原性發(fā)生率低的產(chǎn)品，建議采用交叉設(shè)計(jì)。該研究設(shè)計(jì)對(duì) PK 相似性的評(píng)估最為敏感，可以用最少的受試者例數(shù)進(jìn)行藥物暴露差異的可靠估計(jì)。 當(dāng) PD 效應(yīng)延遲較多或與單劑量的PK行為不平行時(shí)，PD 相似性評(píng)估可能需采用多劑量研究設(shè)計(jì)。交叉設(shè)計(jì)需充分考慮免疫原性的發(fā)生、消退時(shí)間及與清洗期的關(guān)系。
平行設(shè)計(jì)：部分生物制品具有較長(zhǎng)的半衰期，并能引起免疫反應(yīng)。平行設(shè)計(jì)適用于半衰期較長(zhǎng)或重復(fù)暴露可能導(dǎo)致免疫反應(yīng)增加從而影響 PK 和/或 PD 相似性評(píng)估的藥物。該設(shè)計(jì)也適用于研究人群為患者，其藥物暴露隨病程呈時(shí)間相關(guān)變化的情況。
對(duì)于既可用于單藥治療又可用于聯(lián)合治療的藥物如與免疫抑制劑或化療藥物聯(lián)用時(shí)，單藥治療可使變異最小化，因此 PK 比對(duì)研究采用單藥治療可能更為敏感。 某些情況下，如果需聯(lián)合治療時(shí)，建議選用引入變異因素較小的化療方案及受試者，如采用一線治療(患者臨床狀態(tài)相對(duì)穩(wěn)定)或早期腫瘤患者(腫瘤負(fù)擔(dān)較低) 輔助治療。
如果某種藥物在不同的治療領(lǐng)域(如自身免疫和腫瘤)存在不同的靶點(diǎn)介導(dǎo)消除時(shí)，則可能需要分別開(kāi)展 PK 研究。
2. 參照藥
應(yīng)按照《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》等相關(guān)政策法規(guī)要求選擇參照藥。
3. 研究人群
臨床藥理學(xué)研究需基于醫(yī)學(xué)倫理要求，在能敏感區(qū)分候選藥和參照藥差異的健康志愿者或患者人群中開(kāi)展。應(yīng)提供充分證據(jù)說(shuō)明臨床藥理學(xué)研究所選人群的合理性。 受試者樣本量應(yīng)確保PK和/或PD 相似性評(píng)價(jià)具有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效能。
一般認(rèn)為，健康志愿者 PK 和 PD 變異較小，而患者往往存在混雜因素，如疾病狀態(tài)、伴隨疾病和合并用藥等。 如果藥物在健康志愿者的安全性較好，或健康志愿者有與患者 相同的可評(píng)估 PD 指標(biāo)，建議臨床 PK 和 PD 研究的人群優(yōu)先選用健康志愿者。
對(duì)于某些藥物，出于安全性和倫理等考慮，或者 PD 生物標(biāo)志物僅與具有有關(guān)病癥或疾病的患者相關(guān)，此時(shí)需選用患者進(jìn)行臨床藥理學(xué)研究。若患者不宜采用單劑量給藥研究，應(yīng)開(kāi)展多劑量給藥研究。
若 PK 比對(duì)研究采用的人群和/或劑量與臨床有效性比對(duì)研究不同，推薦在臨床有效性比對(duì)試驗(yàn)中進(jìn)行群體 PK 評(píng)估，這些數(shù)據(jù)可增加藥物相似性的整體證據(jù)，可用于解釋臨床有效性及安全性比對(duì)研究的結(jié)果。
4. 劑量選擇
劑量選擇應(yīng)結(jié)合研究人群是健康志愿者或患者，從敏感性和倫理等方面進(jìn)行綜合評(píng)估。為了評(píng)估候選藥和參照藥在 PK 和/或 PD 方面的差異，應(yīng)選擇最有可能提供闡明藥物特性差異且有臨床意義數(shù)據(jù)的敏感劑量。
若研究采用健康志愿者或檢測(cè) PD 指標(biāo)，一般在暴露-效應(yīng)關(guān)系曲線的陡峭范圍內(nèi)選擇較低劑量開(kāi)展研究。
若開(kāi)展患者研究，通常采用參照藥相應(yīng)適應(yīng)癥獲批的劑量開(kāi)展臨床藥理學(xué)研究，一般建議采用最低治療劑量。如果參照藥獲批劑量處于非線性 PK 特征區(qū)域或超出了產(chǎn)生最大 PD 效應(yīng)的劑量，最好采用其他劑量方案，如慢性疾病患者的單次給藥劑量或低于參照藥已獲批的劑量。劑量方案的選擇取決于多方面的因素，如較低劑量是否與參照藥已獲批的 劑量具有相同的 PD 效應(yīng)，如果存在效應(yīng)差異，倫理方面是否可行。
應(yīng)提供充分證據(jù)說(shuō)明劑量選擇的合理性。
5. 給藥途徑
臨床藥理學(xué)研究中，候選藥和參照藥應(yīng)采用相同的給藥途徑。若參照藥獲批的給藥方式包括多種給藥途徑，如靜脈給藥和皮下給藥等，應(yīng)采用對(duì)于檢測(cè)藥物差異最敏感的給藥。
途徑進(jìn)行 PK 和 PD 相似性評(píng)價(jià)。 多數(shù)情況下，皮下給藥或其他血管外給藥途徑較為敏感，因?yàn)檠芡饨o藥途徑既能評(píng)估分布相和消除相的差異，也能評(píng)估吸收相的潛在 PK 差異。此外，血管外給藥途徑還能更敏感地評(píng)估藥物在免疫原性方面的差異。
6. 采樣設(shè)計(jì)
6.1 PK 研究采樣設(shè)計(jì)
在單劑量研究中，采樣時(shí)間設(shè)計(jì)需能表征整個(gè)PK過(guò)程，包括吸收相、分布相和末端消除相。 通常，AUC0-t/AUC0-∞ 比值≥80%是可以接受的， 如果AUC0-t/AUC0-∞ 比值＜80%的 受試者比例>20%，則需充分評(píng)估試驗(yàn)結(jié)論的可靠性。
對(duì)于某些需采用兩劑或多劑給藥的藥物， 應(yīng)在研究中首劑和末劑給藥后均進(jìn)行采樣， 因?yàn)槭讋┖湍﹦┙o藥后采樣均可用于相似性評(píng)估， 末劑給藥后采樣還可以評(píng)估消除相的差異，而該部分是首劑給藥后無(wú)法觀測(cè)到的。
如果在患者中采用多劑量研究評(píng)估候選藥與參照藥的相似性，或無(wú)法表征末劑給藥后的消除特征，采樣設(shè)計(jì)應(yīng)能 表征首劑給藥后和后續(xù)給藥(最好是穩(wěn)態(tài))的PK特征。在參照藥表現(xiàn)為非線性PK的情況下(如：許多具有細(xì)胞靶點(diǎn)的抗 腫瘤 mAbs 在分布和消除動(dòng)力學(xué)上，表現(xiàn)出劑量或時(shí)間依賴性 PK ，或存在免疫原性相關(guān)的變化)，表征穩(wěn)態(tài)下的完整血藥濃度- 時(shí)間曲線尤為重要。
6.2 PD研究采樣設(shè)計(jì)
PD 生物標(biāo)志物采樣時(shí)間點(diǎn)和采樣時(shí)長(zhǎng)的選擇取決于 PD 指標(biāo)本身的特征(如：給藥后 PD 的反應(yīng)時(shí)間)。當(dāng)開(kāi)始給藥后 PD 反應(yīng)滯后時(shí)，多劑量給藥至穩(wěn)態(tài)的研究非常重要， 特別對(duì)于臨床治療方案為長(zhǎng)期用藥的藥物。PD 變化可能與 PK 變化不同步。PD 指標(biāo)的最佳采樣方案可能不同于 PK 指標(biāo)的采樣方案，這種情況下，PD 采樣方案應(yīng)進(jìn)行充分論證。如果一項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究同時(shí)收集 PK 和 PD 數(shù)據(jù)，采樣方案應(yīng)基于 PK 和 PD 兩方面指標(biāo)進(jìn)行優(yōu)化。
7. 檢測(cè)物質(zhì)
在進(jìn)行PK及PD比對(duì)研究時(shí)，可能需要考察多種不同的檢測(cè)物質(zhì)。例如PK比對(duì)研究的檢測(cè)物質(zhì)可能包括游離藥物、 與藥物靶點(diǎn)結(jié)合形成的復(fù)合物及總藥物。建議盡可能采用對(duì)評(píng)價(jià)候選藥和參照藥之間藥理活性差異最敏感的檢測(cè)物質(zhì)進(jìn)行定量分析，并使用經(jīng)驗(yàn)證的生物分析方法。應(yīng)按照相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行檢測(cè)。
8. 藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)
對(duì)于單劑量研究，靜脈給藥時(shí)，AUC0-∞ 為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)；皮下給藥時(shí)，Cmax 和 AUC0-∞均為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。Cmax 應(yīng)采用未經(jīng)外推的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)。
對(duì)于僅開(kāi)展多劑量研究的情況，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為首次給藥后至第二次給藥前的截取 AUC(AUC0-t)和穩(wěn)態(tài)下兩次給藥間隔之間的 AUC (AUC0-τ)。穩(wěn)態(tài)下藥物谷濃度 (Cmin,ss ) 和/ 或峰濃度 (Cmax,ss ) 為次要評(píng)價(jià)指標(biāo)。
9. 藥效動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)
當(dāng) PD 指標(biāo)在 PK 研究所獲得的藥物濃度范圍內(nèi)具有較寬的動(dòng)態(tài)范圍時(shí)， 應(yīng)基于可反映藥物作用機(jī)理的生物標(biāo)志物的 PD 相似性評(píng)估藥物的相似性。即使 PK/PD 研究中的人體 PD 數(shù)據(jù)不足以評(píng)估候選藥和參照藥是否具有臨床意義的差異，人體 PD 數(shù)據(jù)仍可為后續(xù)安全性和有效性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)收集方案提供支持。候選藥和參照藥之間 PD 指標(biāo)的比對(duì)應(yīng)通過(guò)效應(yīng)曲線下面積 (AUEC)進(jìn)行評(píng)價(jià)。如因 PD 標(biāo)志物本身特征僅能獲得一個(gè) PD 檢測(cè)結(jié)果時(shí)， 該檢測(cè)結(jié)果應(yīng)與同期檢測(cè)的藥物暴露進(jìn)行關(guān)聯(lián)，并應(yīng)將藥物暴露和 PD 標(biāo)志物的相關(guān)性作為候選藥與參照藥比對(duì)的基礎(chǔ)。
使用單一 PD 指標(biāo)或多個(gè)相關(guān) PD 指標(biāo)開(kāi)展研究，能降低候選藥和參照藥相似性評(píng)價(jià)的不確定性， 并顯著增加藥物相似性的整體證據(jù)。 推薦采用多個(gè) PD 標(biāo)志物(如存在)進(jìn)行評(píng)估。使用能捕獲多種藥理作用的更廣泛生物標(biāo)志物 (如進(jìn)行蛋白質(zhì)或 mRNA 芯片分析)進(jìn)行研究，也可以增加相應(yīng)的研究?jī)r(jià)值。
如果可行且適用，臨床藥理學(xué)研究中臨床終點(diǎn)相關(guān)數(shù)據(jù)也能為評(píng)估藥物之間是否具有臨床意義的差異提供有價(jià)值的信息。
10. 統(tǒng)計(jì)分析和接受標(biāo)準(zhǔn)
候選藥和參照藥在臨床藥理方面是否具有相似性，需基于統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。通常推薦采用經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后的暴露量參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 目前， PK 和 PD 參數(shù)的比較通常建議 采用平均生物等效性統(tǒng)計(jì)方法。平均生物等效性研究方法需計(jì)算候選藥和參照藥相應(yīng)參數(shù)幾何均值比值的 90%置信區(qū)間。 相似性評(píng)價(jià)時(shí)， 置信區(qū)間應(yīng)落在接受限度范圍內(nèi)。 置信區(qū)間和接受限度的選擇可因藥物而異，需事前定義相似性區(qū) 間并適當(dāng)證明其合理性。一般情況下，置信區(qū)間的接受限度通常設(shè)置為 80%-125%；如果采用其他接受限度， 應(yīng)對(duì)其進(jìn)行充分論證，包括對(duì)臨床療效和安全性的潛在影響的評(píng)估。
應(yīng)按照事先預(yù)定的分析計(jì)劃進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，任何事后統(tǒng)計(jì)分析都是探索性的。
如果采用多中心研究，建議采用相同的研究方案，如在某些方面存在差異，需在數(shù)據(jù)分析時(shí)充分評(píng)估上述差異對(duì) PK、PD、安全性和免疫原性相似性的影響。
11. 建模與模擬技術(shù)的應(yīng)用
建模與模擬技術(shù)的應(yīng)用可能有助于 PK 和/或 PD 研究設(shè)計(jì)。例如，可幫助選擇最佳劑量用于評(píng)估 PD 相似性。 當(dāng)采用生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)進(jìn)行候選藥和參照藥的比對(duì)時(shí)， 最好選擇參照藥劑量-效應(yīng)曲線陡峭部分的劑量開(kāi)展研究。應(yīng)提供數(shù)據(jù)證明所選劑量是處于劑量-效應(yīng)曲線的陡峭部分，而不是處于劑量-效應(yīng)曲線的平臺(tái)期。采用模型模擬的方法，可以基于參照藥已知的劑量(或暴露) -效應(yīng)關(guān)系，對(duì) PK 和/或PD 研究所選劑量的合理性進(jìn)行論證。
若無(wú)法獲知參照藥的暴露-效應(yīng)關(guān)系數(shù)據(jù)，可通過(guò)開(kāi)展一項(xiàng)探索性研究確定這些信息，從而選擇最佳劑量 (如：達(dá)到 參照藥最大效應(yīng) 50%的劑量[ED50] ) 開(kāi)展比對(duì)研究。探索性研究可以評(píng)估多個(gè)劑量水平(如：已獲批的低、中、高劑量 ) 下的 PK/PD 關(guān)系，以獲得參照藥的劑量-效應(yīng)或暴露-效應(yīng)關(guān)系數(shù)據(jù)。 除此之外，也可采用能觀察到清晰劑量-效應(yīng)關(guān)系的低劑量、中劑量以及獲批的最高劑量開(kāi)展候選藥和參照藥的 PK/PD 比對(duì)研究。如果用于指導(dǎo)多劑量研究，應(yīng)對(duì) PK/PD 參數(shù)如 EC50 、最大 PD 效應(yīng) (Emax ) 以及濃度-效應(yīng)關(guān)系的斜率進(jìn)行相似性評(píng)價(jià)。生物標(biāo)志物與臨床終點(diǎn)的關(guān)系以及建模與模擬數(shù)據(jù)也能用于定義 PD 相似性的限度。
(二)安全性和免疫原性考慮
當(dāng)免疫原性導(dǎo)致藥物的PK 行為改變、PD 效應(yīng)降低，或療效丟失 (如：中和抗體)，或產(chǎn)生免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)對(duì)相關(guān)反應(yīng)的發(fā)生頻率和強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)估。應(yīng)收集并評(píng)估臨床藥理學(xué)研究中的安全性和免疫原性數(shù)據(jù)，并將臨床藥理學(xué)研究收集到的安全性和免疫原性數(shù)據(jù)同時(shí)提交到臨床整體安全性和免疫原性數(shù)據(jù)集中，進(jìn)行綜合評(píng)估。
在評(píng)估臨床藥理學(xué)研究中的安全性和免疫原性數(shù)據(jù)時(shí)，
應(yīng)充分考慮參照藥已知的安全性和免疫原性信息。例如，若參照藥存在潛在的免疫原性，建議提前開(kāi)發(fā)用于檢測(cè)抗藥抗體 (或中和抗體) 的分析方法，確保可及時(shí)評(píng)估 PK 和 PD 研究中的免疫原性樣本。
評(píng)估從臨床藥理學(xué)研究收集的安全性和免疫原性數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)充分了解安全性信號(hào)或免疫反應(yīng)的發(fā)生和消退時(shí)間。候選藥 PK 特征和參照藥公開(kāi)的 PK 數(shù)據(jù)等，可用于判斷安全性和免疫原性的隨訪時(shí)間。
四、申報(bào)資料
除常規(guī)申報(bào)資料要求外，臨床藥理學(xué)研究資料中，需提交研究方案和研究總結(jié)報(bào)告等必要文件。應(yīng)提供相似性評(píng)價(jià)的接受標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)合理依據(jù)。
應(yīng)提供全面的PK 參數(shù)，包括但不限于 AUC0-t、AUC0-∞ 、 AUC0-τ 、AUC0-t/AUC0-∞ 比值、 Cmax、tmax 、Cmin,ss 、Cmax,ss 、表 觀分布容積、清除率和消除半衰期等。
PD 比對(duì)研究計(jì)劃應(yīng)詳細(xì)闡述關(guān)鍵研究設(shè)計(jì)如研究劑量、采樣設(shè)計(jì)、檢測(cè)物質(zhì)等。需說(shuō)明 PD 指標(biāo)與臨床終點(diǎn)的相關(guān)性，并提供科學(xué)依據(jù)。需充分分析 PK/PD 關(guān)系， 分析是否存在 PD 效應(yīng)延遲等特殊情況。
采用建模與模擬方法進(jìn)行研究方案關(guān)鍵設(shè)計(jì)時(shí)， 需提交詳細(xì)的建模模擬相關(guān)資料，可參考《模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《群體藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等。
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