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異常的TNFα信號(hào)傳導(dǎo)與許多病理有關(guān)，包括癌癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化癥以及免疫、炎癥和神經(jīng)退行性疾病。在健康的大腦中，成年期TNFα的表達(dá)較低，而相比之下，成年神經(jīng)退行性疾病的大腦則表現(xiàn)出非常高水平的TNFα。神經(jīng)炎癥在AD發(fā)病機(jī)制中起著核心作用，而TNFα與AD的進(jìn)展密切相關(guān)。TNFα死亡結(jié)構(gòu)域通路在AD中逐漸激活并導(dǎo)致細(xì)胞變性。鑒于草甘膦暴露與體內(nèi)TNFα之間的關(guān)系，以及TNFα與神經(jīng)變性之間的聯(lián)系，必須確定草甘膦暴露導(dǎo)致大腦中TNFα水平變化。

2022年7月28日，亞利桑那州立大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在Journal of Neuroinflammation發(fā)表題為“Glyphosate infiltrates the brain and increases pro-inflammatory cytokine TNFα: implications for neurodegenerative disorders”的研究成果（圖1）[1]。研究結(jié)果表明草甘膦可穿過(guò)血腦屏障并滲入大腦，提高TNF-α和可溶性Aβ的表達(dá)，并以劑量依賴(lài)的方式破壞轉(zhuǎn)錄組，可影響AD等神經(jīng)退行性疾病。

圖1 研究成果（圖源：[1]）

此項(xiàng)研究以48只小鼠（雌雄各24只）為研究對(duì)象，探究草甘膦是否滲入大腦并提高4個(gè)月大C57BL/6J小鼠的TNFα水平。小鼠按性別和劑量分組（每籠3只小鼠）并通過(guò)口服管飼法接受125、250或500mg/kg/天的14天草甘膦處理。在給藥的最后一天收集小鼠尿液、血漿和腦樣本，并通過(guò)UPLC-MS和ELISA進(jìn)行樣本分析。原代皮層神經(jīng)元來(lái)源于APP/PS1幼崽淀粉樣蛋白生成，以評(píng)估Aβ40-42負(fù)荷和細(xì)胞毒性的體外變化。對(duì)C57BL/6J腦樣本進(jìn)行RNA測(cè)序以確定轉(zhuǎn)錄組的變化（圖2）。

圖2 研究設(shè)計(jì)（圖源：[1]）

結(jié)果發(fā)現(xiàn)： 

草甘膦暴露劑量對(duì)腦草甘膦測(cè)量有顯著主效應(yīng)，增加劑量會(huì)導(dǎo)致大腦中草甘膦水平升高（P?<0.0001）。草甘膦主要代謝物氨基甲基膦酸（Aminomethylphosphonic acid，AMPA）在大腦中有劑量的顯著主效應(yīng)，與對(duì)照小鼠相比，250mg/kg和 500mg/kg劑量組在大腦中的AMPA表達(dá)更高。腦組織中的草甘膦和AMPA含量之間存在強(qiáng)烈的顯著正相關(guān)（r=0.9031，P<0.001），尿液和腦組織中草甘膦含量之間存在顯著的正相關(guān)（r=0.4879，P=0.0182）。這些發(fā)現(xiàn)表明，草甘膦暴露會(huì)導(dǎo)致大腦中同時(shí)檢測(cè)到草甘膦和AMPA，并且大腦中草甘膦的水平與尿液中檢測(cè)到的水平相關(guān)。

草甘膦暴露劑量對(duì)腦勻漿、海馬勻漿和皮質(zhì)勻漿的TNFα水平均有顯著的主效應(yīng)，且TNFα水平呈劑量依賴(lài)性增加。在大腦中，TNFα的表達(dá)與神經(jīng)毒性和細(xì)胞死亡有關(guān)，這些結(jié)果表明草甘膦暴露會(huì)以大腦區(qū)域特異性方式增加促炎細(xì)胞因子TNFα的水平。

腦草甘膦和腦、外周血漿和尿中的TNFα水平均有顯著的正相關(guān)，尿草甘膦水平與外周TNFα相關(guān)，而腦草甘膦水平與外周血漿和腦TNFα水平相關(guān)。

Aβ水平是AD病理學(xué)的標(biāo)志。研究人員從APP/PS1幼崽中分離并鋪板原代皮層神經(jīng)元，并將它們與0μg/mL、10μg/mL、20μg/mL 或40μg/mL草甘膦共培養(yǎng)，并在24小時(shí)后從培養(yǎng)板中收集培養(yǎng)基并測(cè)量Aβ40-42的可溶性水平。研究發(fā)現(xiàn)Aβ40和Aβ42水平和細(xì)胞活力均對(duì)草甘膦有顯著的劑量依賴(lài)效應(yīng)。這些結(jié)果表明，當(dāng)使用源自APP/PS1小鼠的原代皮層神經(jīng)元進(jìn)行體外測(cè)試時(shí)，體內(nèi)大腦中檢測(cè)到的草甘膦暴露水平足以以劑量依賴(lài)性方式增加Aβ40-42水平并降低細(xì)胞活力。

為了表征草甘膦暴露后轉(zhuǎn)錄組的變化，研究人員從小鼠腦中分離RNA，并在Illumina HiSeq 2500上通過(guò)100 bp雙端測(cè)序進(jìn)行測(cè)序。差異表達(dá)基因（Differentially expressed genes，DEG）的FDR截止值設(shè)置為5%。DEG的初始劑量回歸分析顯示226個(gè)基因以劑量依賴(lài)性方式顯著失調(diào)。為了檢查這些基因的功能概況，使用基因本體（Gene Ontology，GO）、Kegg和Reactome數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了通路分析。GO和Reactome分析顯示沒(méi)有功能富集，Kegg分析顯示一個(gè)通路富集了11個(gè)失調(diào)基因。隨后用于確定基因表達(dá)的細(xì)胞類(lèi)型特異性變化的去卷積分析顯示少突膠質(zhì)細(xì)胞和GABAergic神經(jīng)元顯著富集。對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞和GABA能神經(jīng)元進(jìn)行通路分析，發(fā)現(xiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞富集了四個(gè)生物學(xué)過(guò)程：中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘形成、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的軸突鞘、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育和少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育。這些途徑中的DEG包括Abca2、Arhgef10、Cntn2和Plp1，所有這些都以劑量依賴(lài)性方式隨著草甘膦暴露顯著上調(diào)。Kegg和Reactome對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞沒(méi)有顯著的結(jié)果，并且GABA神經(jīng)元沒(méi)有在任何途徑中富集。

此項(xiàng)研究表明草甘膦能夠穿透血腦屏障，滲入腦組織，并且導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子TNFα水平升高；此外，用體內(nèi)小鼠大腦中檢測(cè)到的相似草甘膦劑量劑量處理皮層神經(jīng)元時(shí)，能夠增加Aβ40-42水平和降低原代皮層神經(jīng)元體外細(xì)胞活力；大腦中的草甘膦與TNFα水平升高相關(guān)，這表明接觸這種除草劑可能會(huì)引發(fā)大腦中的神經(jīng)炎癥，這可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病中出現(xiàn)的變化；RNAseq發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持了這一點(diǎn)，該發(fā)現(xiàn)顯示受TNFα水平升高影響的重要少突膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)程失調(diào)?？偟膩?lái)說(shuō)，鑒于很大一部分人可能會(huì)接觸到這種化學(xué)物質(zhì)，這些結(jié)果提高了人們對(duì)草甘膦接觸可能對(duì)大腦和人類(lèi)健康造成的不利影響的認(rèn)識(shí)。

草甘膦暴露可能導(dǎo)致AD病理的早期發(fā)作或加速進(jìn)展。這種潛在聯(lián)系的影響將為玉米和大豆作物的草甘膦施用與AD導(dǎo)致的死亡人數(shù)增加之間的相關(guān)性提供因果支持。雖然本研究中使用的劑量高于典型的每日人體暴露量，但這些高劑量提供了有關(guān)草甘膦在AD中的潛在作用機(jī)制的寶貴信息；研究的另一個(gè)限制是使用草甘膦作為單一藥劑。常見(jiàn)的除草劑含有多種活性成分，此項(xiàng)研究專(zhuān)門(mén)針對(duì)草甘膦穿過(guò)血腦屏障和在大腦中的積累，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)探索導(dǎo)致相關(guān)后果是否與復(fù)雜的配方有關(guān)。