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國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)顯示，2022年4月7日，審評(píng)中心受理了沙芬酰胺片的5.1類(lèi)新藥上市申請(qǐng)，申請(qǐng)企業(yè)是意大利的Zambon集團(tuán)以及中國(guó)的精鼎醫(yī)藥研究開(kāi)發(fā)（上海）有限公司。如果沙芬酰胺獲批上市，這將是近十年來(lái)首個(gè)在中國(guó)上市的治療帕金森病的新藥。

帕金森?。?/span>Parkison’s disease，PD）是第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病（第一是阿爾茨海默?。?，與紋狀體內(nèi)的多巴胺（dopamine，DA）含量顯著減少有關(guān)。帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀是由于失去產(chǎn)生多巴胺的腦細(xì)胞，并在大約60-80%的這些細(xì)胞丟失時(shí)開(kāi)始出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀。隨著時(shí)間的推移，癥狀繼續(xù)緩慢惡化。

左旋多巴（levodopa，L-dopa，多巴胺的代謝前體）是治療帕金森病有效藥物或金指標(biāo)，左旋多巴可以通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)進(jìn)入大腦，在腦內(nèi)通過(guò)脫羧形成多巴胺來(lái)緩解帕金森病的癥狀。不過(guò)，左旋多巴的藥物代謝過(guò)程很復(fù)雜，大部分的左旋多巴在外周組織中經(jīng)酶催化作用脫羧而生成多巴胺，因此，只有很少的左旋多巴可以順利進(jìn)入大腦并生成真正所需的多巴胺，所以需要服用大劑量的左旋多巴保證有足量的原藥可以進(jìn)入大腦中并代謝。后來(lái)，為了減少左旋多巴在外周向多巴胺轉(zhuǎn)化，左旋多巴通常與外周脫酸酶抑制劑聯(lián)合使用，如與芐絲肼（聯(lián)用藥物為“美多芭”）或卡比多巴（聯(lián)用藥物為“息寧”），左旋多巴的主要不良反應(yīng)有惡心、劑末效應(yīng)（wearing-off）、“開(kāi)關(guān)（on-off）”效應(yīng)、運(yùn)動(dòng)障礙（dyskinesia）等。

單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）是人體內(nèi)天然存在的一種酶，催化單胺類(lèi)物質(zhì)氧化脫氨反應(yīng)的酶。人體內(nèi)含有兩種單胺氧化酶：?jiǎn)伟费趸?/span>A（MAO-A）和單胺氧化酶B（MAO-B）。單胺氧化酶A主要分布在兒茶酚胺能神經(jīng)元中；單胺氧化酶B主要分布在5-羥色胺能神經(jīng)元、組胺能神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，這兩種亞型都均可以使單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)失活。因此，如果開(kāi)發(fā)單胺氧化酶抑制劑，即通過(guò)抑制單胺氧化酶的對(duì)單胺類(lèi)物質(zhì)的氧化活性，從而達(dá)到減輕或者消除由各種原因引起的單胺類(lèi)物質(zhì)減少或單胺氧化酶活性過(guò)高導(dǎo)致的疾病，開(kāi)發(fā)MAO抑制劑對(duì)治療以多巴胺含量顯著減少的帕金森病有潛在前景。

沙芬酰胺（safinamide）就是第三代的單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑（司來(lái)吉蘭是第一代，雷沙吉蘭是第二代），具有選擇性和可逆的MAO-B抑制作用，MAO-B會(huì)降解多巴胺，通過(guò)抑制MAO-B來(lái)增加來(lái)自?xún)?nèi)源性和左旋多巴制劑的多巴胺的腦內(nèi)濃度。從而達(dá)到治療帕金森病的效果。這種MAO-B抑制作用被認(rèn)為是沙芬酰胺的主要作用機(jī)制。

沙芬酰胺由紐倫制藥（Newron Pharmaceuticals）研發(fā)，由Zambon集團(tuán)等公司負(fù)責(zé)商業(yè)化。沙芬酰胺最初在臨床前研究中被用作抗癲癇藥，后來(lái)在臨床上被開(kāi)發(fā)用于帕金森病的治療。該藥最初于2015年2月在歐洲獲批上市。2017年3月21日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)沙芬酰胺（商品名為Xadago）作為附加治療藥物，用于治療正在服用左旋多巴/卡比多巴且出現(xiàn)“關(guān)（off）”狀態(tài)的帕金森患者。2019年11月，日本批準(zhǔn)沙芬酰胺，用于治療改善使用左旋多巴藥物治療中的帕金森病的劑末效應(yīng)（wearing-off）。

根據(jù)之前披露的沙芬酰胺的臨床試驗(yàn)結(jié)果，在一個(gè)為期6個(gè)月（24周）的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國(guó)際III期的臨床試驗(yàn)的SETTLE研究。試驗(yàn)招募了549名中晚期特發(fā)性帕金森?。ú∏?/span>>3年）的患者，這些患者接受了經(jīng)歷優(yōu)化的、穩(wěn)定劑量的左旋多巴和多巴胺激動(dòng)劑、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑、抗膽堿能藥或金剛烷胺的聯(lián)合治療。每天至少經(jīng)歷1.5小時(shí)關(guān)閉期（off）的患者被隨機(jī)分組，接受每日一次50-100 mg的沙芬酰胺或安慰劑作為輔助治療。試驗(yàn)的主要指標(biāo)是每日關(guān)閉期（off）的變化，該變化由患者填寫(xiě)的每日日記卡（18h/d）評(píng)估。與安慰劑相比，沙芬酰胺（50-100 mg/日）顯著改善了開(kāi)啟期（on，不會(huì)加重運(yùn)動(dòng)障礙）、關(guān)閉期（off）、統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS）的第III部分和初次清晨服用左旋多巴的關(guān)閉期（off，即開(kāi)啟期的潛伏期）。

在基于3000多受試者的臨床試驗(yàn)研究中，沙芬酰胺未發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)的不良反應(yīng)（不良反應(yīng)發(fā)生率大于10%），在最大的III期MOTION研究中沙芬酰胺，沙芬酰胺報(bào)告的不良反應(yīng)（不良反應(yīng)發(fā)生率為1%~10%）主要包括關(guān)節(jié)痛、頭暈、嗜睡、頭痛、惡心、鼻咽炎和腰痛。

當(dāng)前帕金森病的治療主要針對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀的逆轉(zhuǎn)，而諸如神經(jīng)保護(hù)等其他方面的需求仍未得到滿(mǎn)足，因而作為同時(shí)具有多巴胺能和非多巴胺能作用的新藥，沙芬酰胺可能具有顯著的治療優(yōu)勢(shì)。本次沙芬酰胺在中國(guó)遞交上市申請(qǐng)，意味著它也即將來(lái)到中國(guó)，一旦獲批，沙芬酰胺將會(huì)造福更多帕金森病患者。

參考資料：

1、 帕金森病，A+醫(yī)學(xué)百科。網(wǎng)址：http://www.a-hospital.com/w/%E5%B8%95%E9%87%91%E6%A3%AE

2、 左旋多巴，百度百科。網(wǎng)址：

https://baike.baidu.com/item/%E5%B7%A6%E6%97%8B%E5%A4%9A%E5%B7%B4/2109232#3

3、 沙芬酰胺，美國(guó)FDA數(shù)據(jù)庫(kù)。drugfuture網(wǎng)址鏈接：https://www.drugfuture.com/fda/drugview/207145

4、 沙芬酰胺，日本上市藥品數(shù)據(jù)庫(kù)。drugfuture網(wǎng)址鏈接：

https://www.drugfuture.com/pmda/drugview/170033_1169018F1020_2_02

      5、沙芬酰胺—一種抗帕金森病新藥的研發(fā)。白仁仁主譯，《成功藥物研發(fā)II》，2021年5月第一次出版

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