CAR-NK細胞療法：更具安全性的治療新技術(shù)
時間：2022-07-01 作者：泰和醫(yī)藥
目前，NK細胞（自然殺傷細胞，naturalkillercell）相關(guān)的臨床研究正在全球廣泛開展中，其主要被用于治療造血系統(tǒng)惡性腫瘤（如白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等）和實體瘤（如黑色素瘤、卵巢癌和肺癌等）。由于NK細胞在一線免疫應(yīng)答中承擔關(guān)鍵作用，因此越來越多的研究集中在以NK細胞為基礎(chǔ)的細胞免疫治療上。
其中，CAR-NK細胞療法既運用了CAR-T細胞療法的研發(fā)思路，又發(fā)揮了NK細胞的生物學特性。通過基因編輯在NK細胞內(nèi)加入CAR（嵌合抗原受體），從而形成CAR-NK細胞，之后向腫瘤患者回輸體外誘導(dǎo)培養(yǎng)的CAR-NK，在機體內(nèi)直接或間接殺傷腫瘤，達到治療目的。
表1 海外臨床CAR-NK細胞療法項目（部分）
表2 國內(nèi)臨床CAR-NK細胞療法項目（部分）
1、CAR-NK細胞結(jié)構(gòu)及優(yōu)化進程
與CAR-T細胞療法類似，CAR-NK細胞通常也由三部分組成：胞外抗原結(jié)合區(qū)（ScFv）、跨膜結(jié)構(gòu)域以及胞內(nèi)激活結(jié)構(gòu)域。目前CAR-NK的CAR結(jié)構(gòu)前后經(jīng)歷了6次迭代，并向更加多元化的方向發(fā)展。
① 第一代：只有一個胞內(nèi)信號組分（CD3ζ）；
②第二代：在之前基礎(chǔ)上，增加了一個胞內(nèi)共刺激結(jié)構(gòu)域（DAP10，DAP12，4-1BB），用以增強信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；
③第三代：增加了多個胞內(nèi)共刺激結(jié)構(gòu)域（DAP10，DAP12，4-1BB），進一步增強了胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；
④ 第四代：又稱裝甲CAR（Armored CARs），包含分子有效載荷，賦予額外的特性和功能；
⑤第五代：又稱多重特異性靶向CAR，通過基因修飾技術(shù)賦予CAR-NK細胞同時靶向多個腫瘤抗原的能力；
⑥第六代：又稱邏輯門控CAR，同時含有激活CAR（aCAR）和抑制CAR（iCAR）。前者識別腫瘤特異性表位，啟動免疫細胞激活；后者檢測僅存在于健康組織上的表位，抑制免疫細胞活化。通過整合這兩種信號，邏輯門控CAR修飾的NK細胞可以有區(qū)別地殺死腫瘤細胞，避免傷害健康組織。
⑦第七代：又稱雙特異性CAR，同時具有FcRγIII（CD16A）和腫瘤特異性表位結(jié)合位點。
圖1 CAR-NK細胞結(jié)構(gòu)優(yōu)化歷程
2、CAR-NK細胞療法治療優(yōu)勢
①非特異性強。NK細胞是介導(dǎo)ADCC（免疫細胞消滅已結(jié)合特異性抗體的病原靶細胞）功能最強的細胞，在聯(lián)合靶向藥進行綜合治療方面具有巨大的潛力；
②可殺傷腫瘤干細胞。除去可直接殺死普通癌細胞外，NK細胞還具有殺傷腫瘤干細胞的特性，從而抑制腫瘤的生長及擴散，有效防止其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；
③抑制腫瘤附近新血管的增生。NK細胞通過抑制腫瘤附近新血管的增生，從而限制腫瘤獲取養(yǎng)分，阻礙其生長；
④ 對病毒感染的細胞 具有 特別的殺傷能力；
⑤分泌β-endorphin（ 腦內(nèi)啡 ）。減少癌癥患者疼痛，提升生活品質(zhì)。
①可用的供體細胞數(shù)量少。單個供體的NK細胞數(shù)量不足以進行治療，需要對NK細胞進行擴增和激活。此外必須完全清除里面混雜的T細胞，以防止GVHD（移植物抗宿主?。?。
表3 NK細胞的來源
②構(gòu)建合適的CAR。目前的CARs是為構(gòu)建CAR-T細胞而設(shè)計的并不完全適用于NK細胞。
③選擇合適的方法將CAR轉(zhuǎn)化至NK細胞。目前，常用的轉(zhuǎn)染載體有逆轉(zhuǎn)錄病毒載體和慢病毒載體。其中逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的轉(zhuǎn)染效率高，但會引起插入突變風險，而慢病毒載體雖然安全性更好，但對外周血NK細胞的轉(zhuǎn)染效率低，僅有20%。因此，亟需發(fā)展一種針對CAR-NK細胞的、安全實用的轉(zhuǎn)染方法。
圖2 CAR-NK療法的治療過程
④NK細胞對凍融過程敏感。解凍后NK細胞的存活率顯著降低。加入IL-2可以恢復(fù)部分NK細胞的活性。為了使細胞冷凍保存成為可行的最佳策略，必須對冷凍NK細胞進行探索。
4、與CAR-T細胞療法對比
①與CAR-T細胞不同，CAR-NK細胞保留了通過其天然受體識別和靶向腫瘤細胞的內(nèi)在能力。因此使用CAR-NK靶向治療時，腫瘤細胞能夠逃脫殺傷的可能性較低；
②NK細胞不需要嚴格的HLA（人白細胞抗原）匹配，因此CAR-NK細胞在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)不會發(fā)生免疫排斥反應(yīng)。相較于CAR-T療法，其安全性更好，不會引起細胞因子釋放綜合征。
③實體腫瘤對抗原依賴型NK細胞更加敏感，因此CAR-NK在實體瘤的治療中更具優(yōu)勢。
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