TCR細(xì)胞療法：攻堅(jiān)實(shí)體瘤的治療新思路
時(shí)間：2022-07-01 作者：泰和醫(yī)藥
通過篩選和鑒定能夠特異性結(jié)合靶點(diǎn)抗原的TCR序列，將其導(dǎo)入患者的T細(xì)胞中進(jìn)行改造。然后醫(yī)生再將改造后的T細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，使其特異性地識(shí)別和殺傷表達(dá)抗原的腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療目的。我們將以上療法稱為TCR（T cell receptor ,TCR）細(xì)胞療法。
1、與CAR-T細(xì)胞療法對(duì)比
TCR分子結(jié)構(gòu)不同于CAR，其由結(jié)合到抗原肽-MHC配體的α鏈和β鏈、CD3復(fù)合體的信號(hào)亞單位以及CD3ζ同源二聚體組成。除CD3ζ外，所有亞單位均具有細(xì)胞外免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域。因此相較于CAR-T細(xì)胞療法，TCR療法具有適用范圍廣、滲透性好、殺傷性強(qiáng)以及安全性優(yōu)等優(yōu)勢(shì)。
表1 TCR- T療法與CAR- T療法對(duì)比
圖1 TCR 與CAR結(jié)構(gòu)對(duì)比
適用范圍廣：由于MHC可以呈遞腫瘤內(nèi)部分子，因此TCR-T可以識(shí)別細(xì)胞內(nèi)部抗原，比CAR-T的適用范圍更廣；
滲透性好：相比CAR-T，TCR-T更容易向?qū)嶓w瘤內(nèi)部滲透，而CAR-T通常在腫瘤外部附著，不易向內(nèi)部滲透；
殺傷性強(qiáng)：TCR結(jié)構(gòu)中含有更多的共刺激分子序列（ITAMs）以及對(duì)抗原的依賴性更小，因此具有低MHC親和力的TCR就可以有效激活T細(xì)胞，產(chǎn)生殺傷作用；
安全性優(yōu)：TCR是完全人源化的結(jié)構(gòu)，因此不易引起機(jī)體發(fā)生免疫排斥。而CAR引入的是經(jīng)基因工程設(shè)計(jì)、改造的結(jié)構(gòu)，因此容易發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征，縮短CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的存活時(shí)間。
表2 TCR與CAR結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)對(duì)比
2 、TCR細(xì)胞療法面臨的挑戰(zhàn)
技術(shù)壁壘高：TCR細(xì)胞療法的靶點(diǎn)選擇、親和力優(yōu)化以及后續(xù)的工藝開發(fā)都非常困難；
腫瘤易逃逸：TCR-T的活化依賴MHC-I類分子將腫瘤抗原呈遞給TCR-T，因此細(xì)胞活化過程比CAR-T困難，此外TCR-T細(xì)胞發(fā)出信號(hào)的速度慢。以上兩點(diǎn)使腫瘤細(xì)胞容易發(fā)生逃逸。
適用人群有限：由于人群中MHC的多樣性，而TCR-T對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向殺傷需要MHC分子，因此TCR-T療法無(wú)法像CAR-T療法一樣研發(fā)出通用型TCR-T，這點(diǎn)限制了TCR-T的使用。
3 、TCR- T療法的靶點(diǎn)及適應(yīng)癥
目前TCR-T療法主要用于治療黑色素瘤。
表3 TCR- T療法的靶點(diǎn)及適應(yīng)癥
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