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臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

基于深入的機(jī)制研究數(shù)據(jù)、探索聯(lián)合治療的臨床優(yōu)勢(shì)，并最終確證臨床價(jià)值是抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的總體原則。聯(lián)合用藥的探索性試驗(yàn)和確證性試驗(yàn)在研究目標(biāo)和設(shè)計(jì)等方面存在不同關(guān)注。

(一)探索性試驗(yàn)

抗腫瘤藥聯(lián)合治療的探索性試驗(yàn)階段，目標(biāo)是探索聯(lián)合治療劑量(包括用藥時(shí)序)、潛在獲益人群并探索聯(lián)合治療是否有效、是否增效，為確定進(jìn)入確證性試驗(yàn)的聯(lián)合治療方案設(shè)計(jì)提供合理性依據(jù)。建議在探索試驗(yàn)階段重點(diǎn)關(guān)注聯(lián)合治療的劑量探索設(shè)計(jì)、療效析因和受試者的風(fēng)險(xiǎn)控制。

1.  劑量探索設(shè)計(jì)

應(yīng)依據(jù)已獲得的單藥臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)評(píng)估 DDI 風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合單藥的安全性特征，設(shè)定聯(lián)合治療的起始劑量和劑量遞增設(shè)計(jì)。對(duì)于新藥A 聯(lián)合SOC 的情形，通常可選擇A 藥物單藥 RP2D 以下劑量(如1/2 RP2D)作為起始劑量與SOC聯(lián)合；對(duì)于兩種新藥A和B聯(lián)合的模式，通常在兩藥各自的 RP2D 劑量下選擇合適的起始劑量開展聯(lián)合探索，根據(jù)兩藥不同的安全性特征和安全窗范圍選擇劑量遞增策略，探索聯(lián)合治療的合理劑量。

除聯(lián)合劑量外，建議關(guān)注擬聯(lián)合藥物的作用機(jī)制、PK/PD 及安全性特征，綜合考慮治療時(shí)序的合理性。

2.  療效析因考慮

聯(lián)合治療的核心評(píng)價(jià)點(diǎn)為聯(lián)合用藥的合理性，因此，療效析因是聯(lián)合治療評(píng)價(jià)的核心要素，析因設(shè)計(jì)的思路應(yīng)貫穿抗腫瘤藥聯(lián)合治療開發(fā)的始終。在早期探索性試驗(yàn)中就應(yīng)特別關(guān)注聯(lián)合治療是否增效—可采用前瞻性小樣本隨機(jī)對(duì)照、歷史數(shù)據(jù)對(duì)照或真實(shí)世界數(shù)據(jù)等多種方式比對(duì)析因，提供聯(lián)合治療增效的證據(jù)。如 A+SOC 時(shí)，SOC 數(shù)據(jù)可來自于文獻(xiàn)或同期對(duì)照；A+B 時(shí)，建議進(jìn)行 A+B vs A vs B，或 A+B vs A ( A 為 A 、B 中療效較高的單藥)以進(jìn)行療效析因。探索性試驗(yàn)可采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)，減少患者在藥效不理想隊(duì)列的暴露。

在探索性試驗(yàn)階段進(jìn)行科學(xué)、合理的療效析因研究將有助于簡(jiǎn)化確證性試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)。例如，目標(biāo)適應(yīng)癥中A和B均新藥，前期已有充分?jǐn)?shù)據(jù)顯示A和B的單藥療效均顯著低于SOC，但聯(lián)合治療療效可能優(yōu)于 SOC，可能依據(jù)前期充分的療效析因試驗(yàn)結(jié)果，接受A+B vs SOC 的確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，不設(shè)置A和/或B的單藥治療組。

考慮我國(guó)當(dāng)前實(shí)際研發(fā)環(huán)境，探索性試驗(yàn)還應(yīng)關(guān)注另一種情形：如計(jì)劃開發(fā) A+B聯(lián)合治療模式，而A的同靶點(diǎn)產(chǎn)品單藥 A’在目標(biāo)適應(yīng)癥已獲批(如 A’已對(duì)比 SOC 優(yōu)效獲批上市)，則單藥 A 也應(yīng)具備獨(dú)立成藥的能力。應(yīng)當(dāng)在探索性 試驗(yàn)重點(diǎn)關(guān)注 A 的單藥成藥性以及聯(lián)合B的臨床價(jià)值，避免 A 因療效較差原因無法單藥成藥、通過聯(lián)合B優(yōu)于SOC而獲批 A+B 的情況。

3. 風(fēng)險(xiǎn)控制

聯(lián)合治療可能增加受試者的風(fēng)險(xiǎn)，需特別關(guān)注臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)控制，建議針對(duì)聯(lián)合治療制定臨床試驗(yàn)期間的風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃，及時(shí)更新研究者手冊(cè)等進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理。

依據(jù)擬聯(lián)合藥物的藥效學(xué)機(jī)制、靶點(diǎn)毒性/不良反應(yīng)機(jī)制、藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)等背景，綜合評(píng)估聯(lián)合治療的可能安全性風(fēng)險(xiǎn)。在方案設(shè)計(jì)的入排標(biāo)準(zhǔn)、重要的聯(lián)合用藥風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防、識(shí)別、監(jiān)測(cè)和干預(yù)等細(xì)節(jié)予以考慮，明確風(fēng)險(xiǎn)控制措施，并根據(jù)前期獲得的臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)在試驗(yàn)方案和研究者手冊(cè)中不斷完善。

(二)確證性試驗(yàn)

抗腫瘤藥聯(lián)合治療的確證性試驗(yàn)階段，目標(biāo)是確證聯(lián)合治療對(duì)于目標(biāo)患者人群的獲益風(fēng)險(xiǎn)比大于標(biāo)準(zhǔn)治療并具有合理性。在開展聯(lián)合用藥的關(guān)鍵試驗(yàn)前，建議申請(qǐng)人首先評(píng)估自身前期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否充分。

1.  支持性數(shù)據(jù)的考慮

在開展確證性試驗(yàn)前，應(yīng)具有相對(duì)充分的探索性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持聯(lián)合治療的劑量選擇、給藥時(shí)序和安全性。任何可能情況下，均推薦在目標(biāo)適應(yīng)癥/瘤種獲得聯(lián)合增效的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

當(dāng)不太可能在早期小樣本探索性試驗(yàn)中獲得聯(lián)合用藥增效依據(jù)時(shí)，可以借鑒同一個(gè)瘤種相對(duì)晚期患者人群的獲益證據(jù)， 設(shè)計(jì)并開展相對(duì)早期患者人群的聯(lián)合治療試驗(yàn)。例如，采用晚期非小細(xì)胞肺癌患者中獲得的聯(lián)合增效證據(jù)支持在可手術(shù)切除的非小細(xì)胞肺癌的輔助/新輔助治療中進(jìn)行聯(lián)合研發(fā)。

2.  試驗(yàn)設(shè)計(jì)和獲益考慮

經(jīng)過評(píng)估，前期探索性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持進(jìn)入確證性試驗(yàn)的聯(lián)合治療，將依據(jù)前期療效析因試驗(yàn)結(jié)果、目標(biāo)適應(yīng)癥當(dāng)前的臨床實(shí)踐和同靶點(diǎn)藥的研發(fā)注冊(cè)進(jìn)展，綜合考慮確證性試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)，當(dāng)前通常綜合國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)實(shí)踐和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的變化， 綜合考慮 SOC。針對(duì)當(dāng)前常見的 A+SOC、A+B 和 A+B+SOC 三種常規(guī)模式有如下設(shè)計(jì)考慮：

(1) A+SOC 模式

A+SOC 是最常見的聯(lián)合治療模式。此情況下，通常在目標(biāo)適應(yīng)癥普遍接受的臨床終點(diǎn)(如OS)或廣泛采用的替代研究終點(diǎn)(如 PFS)上，A+SOC 對(duì)比SOC±安慰劑取得優(yōu)效、證實(shí)臨床獲益以支持上市。

(2) A+B 模式

采用 A+B 模式( A、B 均非 SOC 時(shí))時(shí)，根據(jù)同類藥品的研發(fā)注冊(cè)進(jìn)度和前期試驗(yàn)結(jié)果等因素綜合考慮確證性試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)，當(dāng)下有以下考慮：

1 ) A+B 模式中A 的同類藥A’已在目標(biāo)適應(yīng)癥獲批

如果在目標(biāo)適應(yīng)癥中，A 的同類藥品 A’已通過優(yōu)效于 SOC 獲批上市，申請(qǐng)人開發(fā) A+B 模式時(shí)，應(yīng)參照“同類優(yōu)、則需優(yōu)”的原則，采用兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)(同步或序貫，A vs SOC，A+B vs A)、 三臂 RCT ( A+B vs A vs SOC) 或兩臂 RCT (A+B vs A’ ) 設(shè) 計(jì)(圖 1 )。

由于 A 的同靶點(diǎn)產(chǎn)品A’對(duì)比 SOC 已確證優(yōu)效，因此，無論采用兩個(gè) RCT 或者三臂RCT 設(shè)計(jì)時(shí)，A均應(yīng)確證療效優(yōu)于 SOC，以避免A的療效無法優(yōu)于SOC，而通過聯(lián)合治療的形式上市。

如果 A’為目標(biāo)適應(yīng)癥當(dāng)下最優(yōu)選，在前期療效探索充分的基礎(chǔ)上，也可能接受 A+B vs A’的兩臂 RCT 設(shè)計(jì)進(jìn)入關(guān)鍵試驗(yàn)，A+B vs A’確證優(yōu)效以支持聯(lián)合治療的臨床價(jià)值。

如果目標(biāo)適應(yīng)癥中A 的同類藥物 A’通過等效或非劣于 SOC 獲批上市，則應(yīng)有證據(jù)表明 A 的療效可以與 SOC 和/或已上市藥物 A’可比，避免 A 的療效劣于已上市 A’，而通過聯(lián)合治療的形式支持上市。

圖 1 、A+B 模式中A 的同類藥A’已獲批的設(shè)計(jì)考量 2) A+B 模式中尚無 A/B 同類藥在目標(biāo)適應(yīng)癥獲批

如果目標(biāo)適應(yīng)癥尚無 A/B 的同類藥獲批，建議綜合前期試驗(yàn) A+B vs SOC 的預(yù)期臨床獲益和 A/B 中較強(qiáng)單藥 A 的療效，考慮確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

如果前期試驗(yàn)結(jié)果顯示 A/B 中較強(qiáng)單藥A具有較好的療效(如與SOC可比，設(shè)置A組預(yù)期不會(huì)損害受試者的獲益時(shí))，建議采用 A+B vs A vs SOC的三臂設(shè)計(jì)。此時(shí)證實(shí)A+B優(yōu)于SOC、且 A+B 優(yōu)于A時(shí)可支持 A+B 治療的臨床 價(jià)值及合理性。當(dāng) A+B 優(yōu)于 SOC、A+B 顯示出對(duì)比A具有療效增加的趨勢(shì)但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性時(shí)，將基于目標(biāo)適應(yīng)癥中 A+B vs SOC 的臨床獲益是否顯著、 A+B 在目標(biāo)適應(yīng)癥人群的風(fēng)險(xiǎn)獲益特征等因素綜合考慮。

在目標(biāo)腫瘤適應(yīng)癥發(fā)生率罕見、前期析因明確的情況下，或目標(biāo)適應(yīng)癥設(shè)置 A/B 單藥可能損害受試者獲益時(shí)(單藥療效較低)時(shí)，也可考慮 A+B vs SOC的模式進(jìn)入確證性試驗(yàn)。

在難治的疾病背景下，前期析因證據(jù)顯示 A 具有明確的單藥成藥性，而 B 單藥成藥可能性很低，且A單藥有效性顯著優(yōu)于SOC、且 A+B 優(yōu)于A單藥時(shí)，在目標(biāo)適應(yīng)癥的確證性試驗(yàn)中設(shè)置B將有損患者獲益。因此，在前期析因充分的情況下，可考慮采用A+B對(duì)比 A 的優(yōu)效性對(duì)照設(shè)計(jì)進(jìn)入確證性試驗(yàn)。

圖 2、A+B 模式無同類藥獲批的設(shè)計(jì)考量 (3) A+B+SOC 模式

通常情況下，三藥聯(lián)合的安全性風(fēng)險(xiǎn)大于兩藥聯(lián)合，因此，對(duì)于多藥聯(lián)合的設(shè)計(jì)，通常建議在探索性試驗(yàn)中針對(duì)疾

病的不同預(yù)后特征或生物標(biāo)志物，明確具有臨床價(jià)值的聯(lián)合治療方案，選擇確實(shí)能從多藥物聯(lián)合治療中獲益的患者人群開展確證性試驗(yàn)。

采用此種聯(lián)合模式，常規(guī)建議在探索性試驗(yàn)中確定 A+B+SOC與 A+ SOC 、B+SOC 和 SOC之間的關(guān)系。通常有如下的模式確證 A+B+SOC的臨床獲益：

1 )  兩個(gè) RCT (同步/序貫)

可以考慮開展同期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的方式，證實(shí)聯(lián)合治療的合理性，即同期或序貫開展 A+SOC vs SOC (A 為前期析 因試驗(yàn)中主要的療效貢獻(xiàn)者)，以及 A+B+SOC vs A+SOC 。此情況下，通常須證實(shí) A+SOC 優(yōu)于 A，且 A+B+SOC 優(yōu)于 A+SOC 以確證 A+B+SOC 的臨床價(jià)值及處方合理性。

2)  三臂 RCT

前期研究結(jié)果表明，A+ B+SOC 增效，同時(shí) A 是 A、B 中的主要療效貢獻(xiàn)者時(shí)，也可采用 A+B+SOC vs A+SOC vs SOC 三臂 RCT 模式。此情況下，在 A+B+SOC 優(yōu)于 A+SOC ，且 A+SOC 優(yōu)于 SOC 時(shí)可以證實(shí)聯(lián)合治療的臨床優(yōu)勢(shì)及合理性。

需注意的是，開發(fā) A+B+SOC 模式時(shí)，當(dāng)目標(biāo)適應(yīng)癥已有 A 的同靶點(diǎn)產(chǎn)品A’通過 A’+SOC vs SOC 確證優(yōu)效時(shí)，也應(yīng)參照 A+B 模式中“同類優(yōu)、則需優(yōu)”的原則，證實(shí) A 的成藥性。前期療效析因充分基礎(chǔ)上，也可能接受 A+B+SOC vs A’+SOC 的優(yōu)效設(shè)計(jì)。

前期研究結(jié)果表明，A+SOC 和B+SOC 均顯著優(yōu)于 SOC，且 A+B+SOC 可能進(jìn)一步提高療效時(shí)。確證性臨床試驗(yàn)可考慮 A+B+SOC vs A+ SOC vs B+SOC 的三臂 RCT 模式，通常 A+B+SOC 優(yōu)于 A+SOC 和 B+SOC 可以支持聯(lián)合治療合理性

(圖 3 )。

圖 3、A+B+SOC 模式確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)及獲益考慮

A+B+SOC 的確證性試驗(yàn)還可能存在其他的設(shè)計(jì)模式，當(dāng)申請(qǐng)人設(shè)計(jì)非常規(guī)的創(chuàng)新設(shè)計(jì)時(shí)，建議與藥品審評(píng)中心溝通。

(三)其他設(shè)計(jì)考慮

設(shè)盲考慮：在聯(lián)合治療確證性試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)中，建議參考試驗(yàn)藥物的給藥方式等因素，考慮在 SOC 基礎(chǔ)上是否設(shè)置安慰劑對(duì)照，以提高試驗(yàn)設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)性。

序貫檢驗(yàn)考慮：涉及序貫檢驗(yàn)時(shí)， 建議申請(qǐng)人合理設(shè)置檢驗(yàn)順序并控制試驗(yàn)的總體一類錯(cuò)誤。多臂 RCT 設(shè)計(jì)時(shí)， 可以考慮適應(yīng)性設(shè)計(jì)， 或設(shè)置無效期中分析以減少受試者在潛在療效較弱的對(duì)照組中的暴露。

研究終點(diǎn)考慮：針對(duì)聯(lián)合給藥的探索性試驗(yàn)，可通過 ORR 等替代終點(diǎn)指標(biāo)獲得聯(lián)合增效的證據(jù)。針對(duì)確證性試驗(yàn)，不論是多臂對(duì)照設(shè)計(jì)或是兩個(gè) RCT 等試驗(yàn)設(shè)計(jì)，原則上均應(yīng)在目標(biāo)腫瘤適應(yīng)癥普遍接受的臨床終點(diǎn)(如 OS)或廣泛采用的替代研究終點(diǎn)(如 PFS)證實(shí)優(yōu)效。

SOC 的考慮：當(dāng)前通常綜合國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)實(shí)踐和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的變化，綜合考慮 SOC。當(dāng) A+SOC 或 A+B+SOC，對(duì)試驗(yàn)組所聯(lián)合的 SOC 進(jìn)行調(diào)整時(shí)， 如刪除 SOC 的某個(gè)化療藥物組方、降低某藥的治療劑量或減少 SOC 的治療周期等措施，通常將試驗(yàn)組減弱的 SOC 也視作標(biāo)準(zhǔn) SOC，作為療效析因參照。

特殊情況考慮：當(dāng)目標(biāo)適應(yīng)癥為罕見惡性腫瘤/惡性腫瘤的罕見亞型，或現(xiàn)有治療手段十分有限、亟待新的有效治療突破現(xiàn)狀時(shí)，可綜合前期試驗(yàn)結(jié)果和臨床需求，考慮確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)和獲益考慮。通常情況下，聯(lián)合治療關(guān)鍵研究不接受單臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

總結(jié)

聯(lián)合治療是提高抗腫瘤療效和克服耐藥的重要手段。當(dāng)前我國(guó)抗腫瘤新藥研發(fā)密集、同靶點(diǎn)產(chǎn)品臨床研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)集中，需要有臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則以規(guī)范和促進(jìn)研發(fā)。注重析因是本技術(shù)指導(dǎo)原則的核心之一，也是切實(shí)鼓勵(lì)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合、為患者提供更具臨床價(jià)值的治療手段的重要措施。對(duì)罕見或現(xiàn)有治療獲益十分有限的惡性腫瘤，將基于聯(lián)合治療的臨床獲益和臨床需求考慮析因設(shè)計(jì)要求。對(duì)于本指導(dǎo)原則尚未涵蓋的抗腫瘤藥物聯(lián)合治療的復(fù)雜情形，鼓勵(lì)申請(qǐng)人與藥品審評(píng)中心溝通交流，共同促進(jìn)抗腫瘤藥物開展科學(xué)有序的聯(lián)合治療。

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