日韩激情视频久久_91粉色国产福利在线观看_亚洲成av人片无码不卡播放器_国产凹凸在线观看一区二区_午夜福利成人精品_六月丁香在线播放_亚洲欧洲国产精品自拍_毛片中文字幕无码va_碰碰欧美视频免费黄色一级_操美熟妇大片一二三区

以下文章來源于創(chuàng)藥網(wǎng)，作者梔子花

在中國，隨著老齡化形勢日益嚴(yán)峻，糖尿病和認(rèn)知功能障礙已成為影響我國老年人健康的嚴(yán)重疾病，給國家?guī)砹顺林氐尼t(yī)療負(fù)擔(dān)。目前，糖尿病和癡呆均進(jìn)入全球前10大死因。糖尿病和認(rèn)知功能障礙具有多種共同病理生理學(xué)機(jī)制，如糖尿病患者癡呆風(fēng)險(xiǎn)大、糖尿病發(fā)病越早未來癡呆風(fēng)險(xiǎn)越高、癡呆所致死亡在糖尿病患者中明顯上升等。在疾病治療中，癡呆如阿爾茨海默病藥物研發(fā)困難重重，糖尿病藥物或可為癡呆治療帶來新視角。

概述

在中國，隨著我國老齡化形勢日益嚴(yán)峻，2型糖尿?。═2D）和認(rèn)知功能障礙已成為影響我國老年人健康的嚴(yán)重疾病，給國家?guī)砹顺林氐尼t(yī)療負(fù)擔(dān)。據(jù)最新調(diào)查，我國18歲及以上成人T2D患病率高達(dá)11.2%，其中70歲以上老年人群中更是高達(dá)28.8%。神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、心腦血管疾病、營養(yǎng)代謝障礙（特別是糖尿病）、感染、外傷、腫瘤、藥物濫用等多種原因均可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。常見的認(rèn)知障礙主要有輕度認(rèn)知功能障礙（Mild cognitive impairment，MCI）和癡呆兩類。我國65歲以上人群中，癡呆和MCI的患病率分別為5.6%和20.8%。糖尿病和認(rèn)知功能障礙具有多種共同病理生理學(xué)機(jī)制，人群研究也已證實(shí)糖尿病患者癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加。

2022年5月，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布了《2022世界衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)報(bào)告》（World Health Statistics 2022）。報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)前全球十大死因中，有7個(gè)是非傳染性疾?。▓D1）。從全球范圍死亡率變化來看，2000年到2019年，慢性呼吸系統(tǒng)疾病的年齡標(biāo)化死亡率下降最大（37%），其次是心血管疾?。?7%）和癌癥（16%），但是糖尿病死亡卻略有增加（3%）。2019年高收入國家中絕大多數(shù)（87.8%）的死亡歸因于慢性非傳染性疾病（Noninfectious chronic disease，NCDs），其中心臟病、癡呆和卒中是主要的死亡原因。

糖尿病患癡呆風(fēng)險(xiǎn)高，認(rèn)知功能受損明顯

糖尿病患者癡呆風(fēng)險(xiǎn)大

糖尿病是一種全身性疾病，表現(xiàn)為多個(gè)器官疾病，包括心臟、腎臟、肝臟、肺、視網(wǎng)膜、外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）。與其他系統(tǒng)的并發(fā)癥相比，糖尿病的CNS損傷被認(rèn)為要晚得多，T1D和T2D均可誘導(dǎo)大腦異常變化。越來越多的證據(jù)表明，高血糖水平可導(dǎo)致循環(huán)、腎臟、肝臟、外周神經(jīng)和免疫系統(tǒng)疾病。然而，糖尿病對認(rèn)知功能的影響關(guān)注較少。認(rèn)知功能障礙是糖尿病的常見并發(fā)癥和合并癥，有研究表明，糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知減退、認(rèn)知障礙或癡呆的可能性是非糖尿病患者的1.5～2.0倍。相關(guān)研究顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加1.38倍，阿爾茨海默病（AD）的風(fēng)險(xiǎn)增加0.39倍。此外，在對44714人進(jìn)行的19項(xiàng)基于人群的研究中報(bào)告了類似的結(jié)果，MCI的風(fēng)險(xiǎn)增加0.21倍。兩項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的薈萃分析顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者發(fā)生全因性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加，而T2DM已被證明會增加MCI患者向癡呆的發(fā)展。

圖1：全球主要死亡原因（2000～2019）

糖尿病發(fā)病越早，未來癡呆風(fēng)險(xiǎn)越高

近日，JAMA雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，與70歲時(shí)仍無T2D的人群相比，已有10年及以上T2D病史的人群癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)翻了一倍，且糖尿病發(fā)病越早，未來的癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)就越高。這項(xiàng)分析基于英國白廳Ⅱ（Whitehall Ⅱ）前瞻性隊(duì)列研究開展，納入了1985～1988年期間招募的10095名受試者，這些受試者加入研究時(shí)年齡在35～55歲，接受隨訪直至2019年3月31日，期間定期接受了6次臨床檢查，此外，還關(guān)聯(lián)收集了他們的電子健康記錄。在中位時(shí)間長達(dá)32年的隨訪中，一共確診了1710例T2D（定義為空腹血糖≥126mg/dL或有相關(guān)診療服藥記錄）和639例癡呆癥病例。結(jié)果顯示，癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)隨著糖尿病發(fā)病年齡的提前而增加。在針對社會人口統(tǒng)計(jì)因素、健康行為和健康相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行調(diào)整后，70歲前，每提前5年得T2D，與癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)顯著升高24%有關(guān)。此外，T2D患者的心血管合并癥也可能會增加癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)。與單純糖尿病患者相比，合并中風(fēng)患者的癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)是前者2.17倍，那些合并患有中風(fēng)、冠心病和心衰的人，癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)更是單純糖尿病患者的近5倍。總體而言，這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了糖尿病發(fā)病年齡和心血管合并癥對癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)的重要影響。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，潛在機(jī)制的一個(gè)假設(shè)是，在糖尿病患者中，胰島素信號傳導(dǎo)受損，進(jìn)而降低了大腦的葡萄糖利用，而腦代謝功能障礙是AD的主要驅(qū)動因素。另一個(gè)推測是，糖尿病病程較長的人也更多經(jīng)歷過低血糖，后者也可能會增加癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)。

糖尿病患者認(rèn)知功能受損明顯

從研究進(jìn)展來看，1922年首次報(bào)告了糖尿病患者記憶、處理速度和算術(shù)能力的功能變化。20世紀(jì)80年代，有研究發(fā)現(xiàn)T2D患者的認(rèn)知受損比年齡匹配的非糖尿病對照更嚴(yán)重。進(jìn)一步研究表明，T2D患者的不同認(rèn)知子域出現(xiàn)不同程度的損害。然而，在這些研究中很少檢查與認(rèn)知功能變化相對應(yīng)的神經(jīng)病理異常。隨著神經(jīng)影像學(xué)方法的發(fā)展，新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明結(jié)構(gòu)和微觀結(jié)構(gòu)異常與T2D患者大腦中的特定認(rèn)知功能障礙相關(guān)。在衰老背景下，T2D相關(guān)認(rèn)知功能障礙（T2D-associated cognitive dysfunction，TDACD）患者中通常會檢測到整體腦萎縮和腦小血管損傷增加。有研究表明，T2D導(dǎo)致的腦容量損失是正常老化的3倍，這表明T2D會加速腦萎縮的趨勢。越來越多的功能磁共振成像證據(jù)表明，在T2D患者中經(jīng)常檢測到白質(zhì)（WM）化，WM變化的特征為高信號、完整性破壞和連通性降低。值得注意的是，右下額枕束和右下縱束WM纖維完整性的降低與伴有MCI的T2D患者的情景記憶和注意力功能受損相關(guān)。此外，T2D患者的前額葉皮質(zhì)、海馬、海馬旁、杏仁核、腦島、扣帶回、尾狀核、丘腦和小腦的灰質(zhì)（GM）也受到影響。GM異常被認(rèn)為是T2D患者焦慮、抑郁和認(rèn)知障礙的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。例如，近期的一項(xiàng)大型臨床隊(duì)列研究表明，糖尿病相關(guān)的認(rèn)知功能下降是由GM中的神經(jīng)退行性病變介導(dǎo)的，但與老年WM變化和AD標(biāo)志物無關(guān)。綜上所述，這些研究表征了伴有認(rèn)知障礙的T2D人群大腦的廣泛變化，但與認(rèn)知狀態(tài)子域相關(guān)的腦區(qū)或神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的特定變化需要進(jìn)一步探索。當(dāng)前，臨床前和臨床研究的證據(jù)支持胰島素抵抗、代謝和氧化還原障礙、腦微血管功能障礙、腸道菌群失調(diào)、金屬離子紊亂和淋巴功能障礙可能導(dǎo)致TDACD的觀點(diǎn)。

癡呆所致死亡在糖尿病患者中上升明顯

隨著糖尿病治療的進(jìn)步，糖尿病傳統(tǒng)并發(fā)癥（包括大血管疾病以及微血管疾?。┴?fù)擔(dān)正在得到改善。與此同時(shí)，隨著患者預(yù)期壽命的延長，另一些并發(fā)癥也相繼出現(xiàn)，且影響越來越明顯。其中，隨著血管疾病死亡率的下降（曾占糖尿病患者死亡的50%以上），癌癥和癡呆癥現(xiàn)已成為一些國家或地區(qū)糖尿病患者的主要死亡原因。在包括缺血性心臟疾病、中風(fēng)、其他血管疾病、糖尿病相關(guān)癌癥、其他癌癥、癡呆癥、糖尿病、肝病、腎病、呼吸系統(tǒng)疾病、其他原因、受傷共計(jì)12類病因中，糖尿病患者有10類病因特異性死亡率下降，其中絕對降幅最大的是缺血性心臟病、中風(fēng)和糖尿病直接死亡。然而，癡呆所導(dǎo)致的死亡在糖尿病患者中呈明顯上升趨勢（圖2）。

圖2：糖尿病患者和非糖尿病人群的特定病因死亡率的絕對變化（2001～2018）

同時(shí)用于糖尿病和癡呆治療的在研藥物

經(jīng)檢索，當(dāng)前同時(shí)用于糖尿病和癡呆（主要是AD）治療的在研藥物共計(jì)19個(gè)，其中上市藥物2個(gè)，均為糖尿病治療藥物GLP1受體激動劑。另外，分別有3個(gè)藥物處于Ⅲ期和Ⅱ期臨床研究階段，此外，還有多個(gè)藥物處于臨床前研究階段（表1）。

司美格魯肽是一種GLP1類似物，與天然GLP1的氨基酸序列具有94%的同源性，能起到GLP1受體激動劑的作用。司美格魯肽由諾和諾德開發(fā)，2017年12月獲美國FDA批準(zhǔn)上市。同樣是每周給藥一次，2019年司美格魯肽成功研發(fā)出了口服制劑。2021年4月，司美格魯肽在國內(nèi)獲批上市，2021年底被納入醫(yī)保目錄。2020年12月16日，諾和諾德啟動口服司美格魯肽治療阿爾茨海默癥的Ⅲ期臨床。這一決定是在對來自臨床前模型、真實(shí)世界證據(jù)研究、大型心血管結(jié)果試驗(yàn)數(shù)據(jù)的事后分析，以及與監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論的GLP1數(shù)據(jù)進(jìn)行評估之后做出的。

動物研究強(qiáng)調(diào)了GLP1與AD相關(guān)的關(guān)鍵作用，包括改善記憶功能和減少磷酸t(yī)au蛋白積累。特別是司美格魯肽，已被證明可以減少可能影響認(rèn)知和功能的神經(jīng)炎癥。此外，來自真實(shí)世界證據(jù)支持GLP1治療后癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低之間存在潛在關(guān)聯(lián)。在對諾和諾德進(jìn)行的三項(xiàng)大型心血管結(jié)局試驗(yàn)數(shù)據(jù)的事后分析中（LEADER、SUSTAIN 6和PIONEER 6），這些試驗(yàn)包括15820名2型糖尿病患者，中位隨訪時(shí)間為3.6年，總數(shù)47人被確定患有癡呆癥，其中32人服用安慰劑，15人服用GLP1（利拉魯肽或司美格魯肽）。結(jié)果顯示，服用GLP1的患者癡呆癥的發(fā)生率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低了53%。2021年11月10日，諾和諾德在國內(nèi)啟動司美格魯肽口服片劑用于早期AD的Ⅲ期臨床EVOKE plus研究。利拉魯肽是一種人工合成的GLP1類似物，于2009年正式上市，應(yīng)用于T2D的治療。Watson等通過臨床試驗(yàn)證明利拉魯肽對AD患者具有保護(hù)作用。2019年開展的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)研究方案用于評價(jià)利拉魯肽治療12個(gè)月后對腦葡萄糖代謝率的變化。如果該試驗(yàn)成功，代表著利拉魯肽可能是AD治療的一個(gè)突破性進(jìn)展，對阿爾茨海默病的臨床治療產(chǎn)生積極影響。

表1：同時(shí)用于糖尿病和癡呆治療的在研藥物管線

【參考資料】

1. https://www.who.int/publications/i/item/9789240051157.

2. 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會, 中國成人2型糖尿病降壓治療目標(biāo)研究工作組. 2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙防治的中國專家共識. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2022, 38(6): 453-464.

3. Tomic D, Shaw JE, Magliano DJ. The burden and risks of emerging complications of diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol, Published: 6 June 2022.

4. Pearson-Stuttard J, Bennett J, et al. Trends in predominant causes of death in individuals with and without diabetes in England from 2001 to 2018: an epidemiological analysis of linked primary care records. Lancet Diabetes Endocrinol, 2021, 9(3): 165-173.

5. Diabetes, Dementia, and Age: What's the Link? Retrieved April 28, 2021, from https://www.medpagetoday.com/endocrinology/diabetes/92290.

6. Luo A, Xie Z, Wang Y, et al. Type 2 diabetes mellitus-associated cognitive dysfunction: Advances in potential mechanisms and therapies. Neurosci Biobehav Rev, 2022, 137: 104642.

7. Athanasaki A, Melanis K, Tsantzali I, et al. Type 2 Diabetes Mellitus as a Risk Factor for Alzheimer's Disease: Review and Meta-Analysis. Biomedicines, 2022, 10(4): 778.

8. Wu CY, Shapiro L, Ouk M, et al. Glucose-lowering drugs, cognition, and dementia: The clinical evidence. Neurosci Biobehav Rev, 2022, 137: 104654.

9. Barbiellini Amidei C, Fayosse A, Dumurgier J, et al. Association Between Age at Diabetes Onset and Subsequent Risk of Dementia. JAMA, 2021, 325(16): 1640-1649.

10. 黃晶, 李爽, 叢志新, 等. 降糖藥物治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展. 中南藥學(xué), 2021, 19(2): 247-253.

11. 李瑩, 高杉, 張榮, 等. 利拉魯肽的臨床應(yīng)用及其作用機(jī)制的研究進(jìn)展. 現(xiàn)代藥物與臨床, 2022, 37(1): 197-202.

12. 李玉峰, 張升校, 祁金順. 抗糖尿病藥物GLP-1在阿爾茨海默病中的神經(jīng)保護(hù)作用及其分子機(jī)制研究進(jìn)展.生理科學(xué)進(jìn)展, 2016, 47(1): 47-52.

13. 藥渡數(shù)據(jù)庫、CCI數(shù)據(jù)庫, 檢索日期: 2022年7月.

【聲明】

本站所有發(fā)表文章系出于傳遞更多信息之目的，本站只提供參考并不構(gòu)成任何投資、應(yīng)用及治療方案建議。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。如不希望被轉(zhuǎn)載的媒體及個(gè)人可與我們聯(lián)系，我們立即進(jìn)行刪除處理，本站擁有對此聲明的最終解釋權(quán)。

聯(lián)系郵箱：min.wang@thxysw.com