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阿爾茨海默癥（Alzheimer's Disease，AD）是常見的神經(jīng)退行性疾病，并且患病的人群也在一直增長。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征。當(dāng)出現(xiàn)這些癥狀時，一般病情已十分嚴(yán)重。所以如果能通過簡單的檢測方法能在疾病的早期就能作出診斷，對預(yù)防和治療阿爾茨海默癥將大有幫助。

2022年8月4日，來自美國著名出版社Wiley旗下的國際雜志《Alzheimer's & Dementia》（最新影響因子16.655）上線了一篇名為“Testing the link between isoaspartate and Alzheimer's disease etiology”的開放性文章（Open Access），通訊作者是來自瑞典Karolinska學(xué)院醫(yī)學(xué)生物化學(xué)和生物物理學(xué)系的Roman A. Zubarev教授。Zubarev教授團(tuán)隊利用蛋白質(zhì)組學(xué)和其它先進(jìn)的分子生物學(xué)工具發(fā)現(xiàn)了一種能通過血液分析從而診斷阿爾茲海默病的新方法?？梢詾轭A(yù)防和治療早期阿爾茨海默癥帶來新的啟示。

Zubarev教授團(tuán)隊的研究是源自異天冬氨酸（isoAsp，Isoaspartate），這是一種由于自發(fā)脫酰胺（Deamidation）作用而在蛋白質(zhì)中形成的破壞性氨基酸殘基。其中脫酰胺是指蛋白中氨的損失，這是蛋白質(zhì)衰老的主要表現(xiàn)之一。異天冬氨酸（isoAsp）會破壞蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，使其易于聚集。隨著脫酰胺基產(chǎn)物的積累，蛋白質(zhì)分子就會失去其結(jié)構(gòu)、功能和溶解度并開始聚集。

Zubarev教授團(tuán)隊在文章中提到了異天冬氨酸（IsoAsp）的形成和阿爾茨海默癥（AD）的最新isoAsp假說，可以通過下圖1來進(jìn)行說明：（圖1A）異天冬氨酸（IsoAsp）是通過天門冬酰胺（Asn）的脫酰胺化或天冬氨酸（Asp）殘基的異構(gòu)化通過琥珀酰亞胺中間體形成，并通過L-異天冬氨酰甲基轉(zhuǎn)移酶（PIMT）酶將其“修復(fù)”，該酶使用S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作為甲基供體將isoAsp甲基化，將其轉(zhuǎn)化為S-腺苷高半胱氨酸（SAH）。甲基化isoAsp自發(fā)地失去一個甲醇分子，變成正常的L-天冬氨酸（L-Asp）（在≤25%的情況下）或再次變?yōu)楫愄於彼幔?/span>IsoAsp）。（圖1B）阿爾茨海默癥（AD）的最新isoAsp假說：腦中產(chǎn)生的β淀粉樣蛋白（Aβ）肽和磷酸化tau（p-tau）蛋白通過血腦屏障被清除，并由人血清白蛋白（HSA）攜帶到腎臟和肝臟。在肝臟中修復(fù)自發(fā)脫酰胺的人血清白蛋白（HSA）；修復(fù)失敗導(dǎo)致人血清白蛋白（HSA）聚集，失去結(jié)合β淀粉樣蛋白（Aβ）肽和磷酸化tau（p-tau）的能力?？巩愄於彼幔?/span>IsoAsp）抗體（Ab）去除脫酰胺人血清白蛋白（HSA），新合成的人血清白蛋白（HSA）分子恢復(fù)體內(nèi)平衡。由于修復(fù)不足和脫酰胺化人血清白蛋白（HSA）的清除減少，β淀粉樣蛋白（Aβ）肽和磷酸化tau（p-tau）的清除減少導(dǎo)致它們在腦中積累，形成Aβ寡聚體，最終形成斑塊以及神經(jīng)原纖維纏結(jié)，導(dǎo)致阿爾茨海默癥（AD）。詳細(xì)請見下圖1：

圖1. 異天冬氨酸（IsoAsp）的形成和AD的最新isoAsp假說。圖片來源：Alzheimer's & Dementia (2022). DOI: 10.1002/alz.12735

基于以上的異天冬氨酸（IsoAsp）的形成和AD的最新isoAsp假說。Zubarev教授團(tuán)隊通過對人血清白蛋白（HSA）中isoAsp分析的新方法，加強(qiáng)了isoAsp和阿爾茨海默癥（AD）之間的聯(lián)系，其中HSA是血液中最豐富的血液蛋白，也是淀粉樣蛋白β（Aβ）和磷酸化tau（p-tau）的主要載體。Zubarev教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)與對照組相比，AD血液中抗isoAsp抗體量減少（P < 0.0001），HSA中isoAsp水平升高（P < 0.001），HSA聚集體增多（P < 0.0001），游離Aβ水平升高（P < 0.01）。因此，通過檢測血液內(nèi)HSA中的isoAsp水平和其它的指標(biāo)，或許能對AD作出診斷。

此外，Zubarev教授團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)脫酰胺顯著降低了HSA與Aβ和p-tau結(jié)合的能力（P < 0.05）。以上的結(jié)果表明在AD中存在清除Aβ和p-tau的瓶頸，導(dǎo)致Aβ和p-tau在大腦中的濃度增加并促進(jìn)它們在那里的聚集。

盡管對AD的研究充滿的波折，今年甚至爆出了關(guān)于Aβ機(jī)制文章涉嫌造假，但是各國的科學(xué)家和學(xué)者還在不斷努力探索，全力尋找預(yù)防和治療AD的正確之路。Zubarev教授團(tuán)隊的工作，無疑對檢測診斷AD的工作提供的啟示。如果能用簡單的檢測手段能準(zhǔn)確的在早期篩查出AD，無疑對該疾病治療和防止病情惡化是非常有幫助的。

參考資料：

[1]Jijing Wang, Cong Guo, Zhaowei Meng,et al. Testing the link between isoaspartate and Alzheimer's disease etiology, Alzheimer's & Dementia (2022). DOI: 10.1002/alz.12735. 網(wǎng)址鏈接：https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.12735

[2]生物谷：Alzhe & Demen：科學(xué)家開發(fā)出一種利用血液分析來診斷阿爾茲海默病的新方法。網(wǎng)址鏈接：https://news.bioon.com/article/64a2e3588207.html

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