一、背景和目的

復(fù)方藥物是指含有兩種或兩種以上已知活性成份的藥物。與單藥治療相比，復(fù)方藥物應(yīng)具有明顯的臨床優(yōu)勢。

復(fù)方藥物的明顯臨床優(yōu)勢具體包括：①經(jīng)單藥治療效果不佳的患者，使用復(fù)方藥物可提高療效，或在提高療效的同時能夠更快速的起效。②由于復(fù)方藥物中一種活性成份可抵消另一種活性成份的不良反應(yīng)，或復(fù)方中活性成份的劑量低于其單藥治療的標準劑量，因此可提高復(fù)方藥物的安全性。③對于需要接受兩種或兩種以上單藥聯(lián)合治療、并經(jīng)聯(lián)合治療病情得到充分控制的患者，復(fù)方藥物可作為聯(lián)合用藥的替代治療，進而改善依從性。

本指導(dǎo)原則旨在為開發(fā)新復(fù)方藥物的臨床試驗提供技術(shù)建議。在應(yīng)用本指導(dǎo)原則時，還應(yīng)同時參考國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（The International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則僅代表當前建議，將基于科學(xué)研究進展進一步更新。如有本指導(dǎo)原則未涵蓋的情形，應(yīng)與監(jiān)管機構(gòu)溝通交流。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則主要適用于化學(xué)藥品，其一般原則也適用于治療用生物制品。在體內(nèi)分解為兩種或以上活性成份的藥物研發(fā)也可參考本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則不適用于中藥復(fù)方藥物以及由維生素、微量元素和礦物質(zhì)組成的復(fù)方藥物。

三、組方合理性的整體考慮

組成復(fù)方藥物的單藥應(yīng)為已知活性成份，應(yīng)有充分的臨床試驗數(shù)據(jù)證實各單藥的有效性和安全性，且各單藥應(yīng)是相同作用機制藥物中基于臨床試驗和/或臨床實踐應(yīng)用中廣泛確認的主流藥物。通常，組成復(fù)方藥物的各活性成份對療效和/或安全性均具有一定的貢獻。某些情況下，復(fù)方藥物的某一種活性成份本身對目標適應(yīng)癥沒有或只有很低的療效，但其可通過能夠改善其他活性成份的藥代動力學(xué)特征或抑制影響藥物療效的其他因素等，來提高其他活性成份的療效。例如，含左旋多巴和卡比多巴的復(fù)方藥物（卡比多巴為PK增強劑）、抗菌藥物與酶抑制劑組成的復(fù)方藥物。

應(yīng)評估復(fù)方藥物的組方合理性，從各單藥的作用機制（例如作用機制具有互補性）、藥物相互作用、給藥方案（例如給藥頻率）等方面進行論證。應(yīng)充分了解復(fù)方藥物中各單藥成份的藥代動力學(xué)特征和安全有效性，以及聯(lián)合用藥的普遍性（聯(lián)合用藥的支持性研究文獻數(shù)據(jù)和/或參考臨床診療指南中對聯(lián)合用藥的推薦），在此基礎(chǔ)上，充分評估組成復(fù)方藥物的合理性和必要性。如果用不同適應(yīng)癥的各單藥成份組成復(fù)方開發(fā)新的目標適應(yīng)癥，需提供充分的合理性和必要性依據(jù)。不鼓勵將治療不相關(guān)疾病的活性成份組合成復(fù)方藥物。

應(yīng)預(yù)先評估復(fù)方藥物治療相對于單藥治療的潛在臨床優(yōu)勢。例如，預(yù)期復(fù)方藥物能夠通過增強療效和/或提高安全性來改善獲益-風(fēng)險比。僅基于減少服藥片數(shù)尚不足證明復(fù)方藥物的明顯臨床優(yōu)勢。應(yīng)證明復(fù)方藥物的優(yōu)點大于其潛在缺點（例如增加或加重不良反應(yīng)、不方便個體化調(diào)整劑量）。

四、臨床證據(jù)的整體考慮

應(yīng)確證復(fù)方藥物治療相對于單藥治療的明顯臨床優(yōu)勢。證明復(fù)方藥物中各活性成份對療效和/或安全性的貢獻、以及復(fù)方藥物通過增強療效和/或提高安全性改善獲益-風(fēng)險比。

申報上市時可提供的臨床證據(jù)包括：復(fù)方藥物的臨床試驗和/或聯(lián)合用藥的臨床試驗、或臨床試驗結(jié)合文獻數(shù)據(jù)。應(yīng)提供充分的PK、PD和療效/安全性研究數(shù)據(jù)，以支持對復(fù)方藥物的各種劑量規(guī)格進行評價。如果提交的證據(jù)是聯(lián)合用藥的臨床試驗，還需通過復(fù)方與單藥聯(lián)合用藥的生物利用度比較研究證明聯(lián)合用藥與復(fù)方藥物具有相似的藥代動力學(xué)特征，以提供聯(lián)合用藥與復(fù)方藥物的橋接證據(jù)。對于局部給藥局部起效藥物組成的復(fù)方藥物，則還應(yīng)遵循局部給藥局部起效藥物臨床試驗相關(guān)指導(dǎo)原則。

五、臨床試驗設(shè)計的考慮

復(fù)方藥物的適應(yīng)癥定位通常包括三種：①使用復(fù)方中一種單藥（或兩種藥物）治療效果不足的患者的加載治療；②用于接受兩種或以上單藥聯(lián)合治療后病情得到充分控制的患者，作為聯(lián)合用藥的替代治療；③既往未曾使用復(fù)方中任何一種單藥治療的患者的初始治療。

（一）加載治療

1、藥物相互作用研究（DDI）

通常應(yīng)進行活性成份之間的藥物相互作用研究，除非通過其他證據(jù)（來自體外試驗數(shù)據(jù)、對相互作用機制的認識或其他已發(fā)表的臨床試驗數(shù)據(jù)）確定復(fù)方藥物中各活性成份之間是否存在藥代動力學(xué)相互作用。如果確定聯(lián)合用藥對臨床安全性沒有重要影響，則可豁免各活性成份之間的DDI研究。

在某些情況下，復(fù)方藥物可能對其他合并用藥的藥代動力學(xué)產(chǎn)生潛在影響，應(yīng)對是否開展復(fù)方藥物與其他合并用藥的人體DDI研究進行論證，特別是如果復(fù)方藥物中含有PK增強劑（例如代謝酶或轉(zhuǎn)運體的抑制劑/誘導(dǎo)劑）時。

特殊人群（腎功能損害患者、老年人等）聯(lián)合用藥時的潛在藥物相互作用也應(yīng)予以關(guān)注?？稍诏熜?安全性研究中使用群體PK數(shù)據(jù)進行分析。如果體外研究和/或臨床數(shù)據(jù)證實無PK相互作用，則可豁免在特殊人群中開展專門的DDI研究或群體PK分析。

2、藥效學(xué)研究/探索性試驗

藥效學(xué)數(shù)據(jù)有助于了解復(fù)方藥物中活性成份之間的藥效學(xué)相互影響，并可為復(fù)方藥物的劑量選擇、配比組成提供依據(jù)。

采用析因設(shè)計試驗可證明復(fù)方藥物不同活性成份之間是否存在附加效應(yīng)或協(xié)同效應(yīng)。當單一活性成份存在多個有效劑量水平時，析因設(shè)計可同時比較不同劑量單藥和不同配比的組方和各單藥、安慰劑的療效和安全性。以藥效學(xué)指標為終點的析因設(shè)計研究（包括單藥的所有有效劑量組），可提供劑量探索數(shù)據(jù)。通常，應(yīng)基于析因設(shè)計，對多個劑量水平進行充分探索后，根據(jù)試驗結(jié)果，選擇合理配比和劑量的組方進行確證性臨床試驗。

如果復(fù)方藥物采用單藥已經(jīng)批準的治療劑量組合，應(yīng)提供充分證據(jù)說明復(fù)方藥物的配比和劑量選擇的合理性。

3、確證性臨床試驗

確證性臨床試驗需在復(fù)方藥物中單藥成份治療效果不足的患者中，開展優(yōu)效性設(shè)計的隨機對照臨床試驗，以證明復(fù)方與單藥相比具有更佳的療效。例如，通常采用加載試驗設(shè)計：A單藥治療效果不足的患者，可隨機接受AB復(fù)方藥物（或A+B聯(lián)合用藥）、A單藥治療。如果有臨床合理性依據(jù)的情況下，也可將AB復(fù)方藥物僅與A或B進行比較，但AB復(fù)方藥物的適應(yīng)癥僅限于A或B治療效果不足的患者。對于三個活性成份組成的復(fù)方藥物，需證明復(fù)方與其中兩個活性成份聯(lián)合用藥或它們組成的復(fù)方比較，具有更佳的療效。

在某些治療領(lǐng)域，可能需要將復(fù)方藥物與現(xiàn)有標準治療進行比較，或這樣做更可取。例如，該標準治療藥品通常與A或B屬于相同的治療類別并具有相似的性能，并應(yīng)根據(jù)相關(guān)臨床指南進行論證。

如果目標適應(yīng)癥人群為慢性疾病需長期給藥，應(yīng)提供聯(lián)合用藥或復(fù)方藥物的長期安全性數(shù)據(jù)，用于支持申報上市，申報資料應(yīng)提供真實可靠且可用于評價的數(shù)據(jù)。

對于試驗設(shè)計的其他考慮，如療效終點和研究周期等，應(yīng)參考相關(guān)指導(dǎo)原則。

（二）初始治療

1、藥物相互作用研究（DDI）、藥效學(xué)研究/探索性研究

參見“加載治療”適應(yīng)癥的相應(yīng)內(nèi)容。

2、確證性臨床試驗

初始治療指立即給予患者復(fù)方藥物進行治療，而不是根據(jù)治療效果逐步個性化添加另一種活性成份。應(yīng)預(yù)先評估并確定合適的初始治療目標人群。

初始治療的確證性臨床試驗的具體設(shè)計取決于復(fù)方的立題和治療目標，需證明復(fù)方相對于單藥治療，能獲得更好的療效或安全性。對照組根據(jù)試驗設(shè)計確定，可能是安慰劑或單藥治療或聯(lián)合用藥。關(guān)于長期用藥的安全性數(shù)據(jù)參見“加載治療”適應(yīng)癥的相應(yīng)內(nèi)容。

（1）復(fù)方提高有效性

1）復(fù)方中各活性成份都具有療效

通常需要進行隨機對照臨床試驗，證明復(fù)方藥物在預(yù)先設(shè)定時間點上的臨床結(jié)局具有優(yōu)效性，且安全性特征可接受。通常可采用平行組設(shè)計，例如，A+B對比A、B的隨機、平行對照試驗設(shè)計。有時可增加安慰劑對照組。

在某些情況下（例如高血壓），復(fù)方用于初始治療還可更快實現(xiàn)預(yù)期治療效果，需通過臨床試驗證明。

2）復(fù)方含一種PK增強劑

如果復(fù)方中擬加入一種已知活性成份的PK增強劑，則試驗設(shè)計參照上述“1）”項要求。在這種情況下，如果基于體外、臨床前研究和/或PK、PD數(shù)據(jù)有合理的依據(jù)，在隨機對照臨床試驗中應(yīng)以已知活性成份藥品為陽性對照，而不需設(shè)置PK增強劑組。

3）復(fù)方的活性成份之間存在協(xié)同效應(yīng)

如果一種（或多種）活性成份本身對目標適應(yīng)癥沒有或只有很低的療效，但充分的機制研究數(shù)據(jù)（例如使用生物標志物）提示其與其他活性成份之間存在協(xié)同效應(yīng)。機制研究數(shù)據(jù)（例如體外數(shù)據(jù)）、臨床前研究和人體PD數(shù)據(jù)可能提示復(fù)方可增強療效。在這種情況下，仍需要證明與對目標適應(yīng)癥有確切療效的單藥成份相比，復(fù)方藥物可增強療效。

（2）復(fù)方改善安全性

如果復(fù)方藥物的治療目標是改善安全性，應(yīng)進行隨機對照臨床試驗，證明復(fù)方藥物與單藥治療相比具有更好的安全性/耐受性。隨機對照臨床試驗的主要終點應(yīng)是預(yù)先明確定義的不良反應(yīng)，同時還需要證明復(fù)方藥物與單藥治療相比療效不降低。

例如，如果組成復(fù)方藥物的某個活性成份劑量低于其單藥治療的適宜劑量，應(yīng)將復(fù)方藥物與單藥治療的適宜劑量進行比較。又如，復(fù)方中的一種活性成份可抵消或改善其他活性成份引起的某種不良反應(yīng)。如果體外實驗數(shù)據(jù)、臨床前數(shù)據(jù)和/或人體藥效學(xué)數(shù)據(jù)表明，可提高安全性的活性成份本身對目標適應(yīng)癥沒有療效，在隨機對照臨床試驗中不需設(shè)置該活性成份組。 

（3）單藥治療不符合倫理的情形

在人類免疫缺陷病毒/獲得性免疫缺陷綜合征（HIV/AIDS）或某些抗感染領(lǐng)域，單藥治療效果不足或可能導(dǎo)致耐藥性的快速發(fā)生，故將單藥治療設(shè)為對照組是不合適或不符合倫理的。在這種情況下，確證性研究應(yīng)將新的復(fù)方藥物與現(xiàn)有的復(fù)方藥物或標準聯(lián)合療法進行比較，證明新的復(fù)方藥物與現(xiàn)有的復(fù)方藥物或標準聯(lián)合療法相比，具有相似（非劣效）或更好的療效/安全性。

主要參考文獻

1. European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human use (CHMP). Guideline on clinical development of fixed combination medicinal products. 1 October 2017.

2. European Medicines Agency，Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of hypertension. 1 January 2017.

3. FDA，Hypertension: Developing Fixed-Combination Drug Products for Treatment Guidance for Industry（2018）.

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