日韩激情视频久久_91粉色国产福利在线观看_亚洲成av人片无码不卡播放器_国产凹凸在线观看一区二区_午夜福利成人精品_六月丁香在线播放_亚洲欧洲国产精品自拍_毛片中文字幕无码va_碰碰欧美视频免费黄色一级_操美熟妇大片一二三区

作為一種重要的治療2型糖尿病的藥物α-糖苷酶抑制劑，阿卡波糖（Acarbose）由拜耳公司開發(fā)，自1996年以來一直在市場上銷售（商品名為“拜唐蘋”），主要通過抑制人類分解復(fù)雜碳水化合物的α-糖苷酶來幫助控制機體的血糖水平。這種獨特的機制非常適用于以碳水化合物（如面食）為主食的中國人群，因此阿卡波糖在中國的2型糖尿病的銷售額是很可觀的。在國家的第二次集采中，拜耳公司報價是5.42元（規(guī)格50 mg/30片），折算單片價格為0.1807元，比規(guī)定的最高有效申報價（0.8353元/片）還低了近80%。這也極大方便了高血糖和糖尿病人群。

阿卡波糖來自土壤中的細(xì)菌，但直到現(xiàn)在它的生物合成途徑還不為人所知。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會的統(tǒng)計，2型糖尿病影響著全球近5億成年人。

阿卡波糖來自游動放線菌（Actinoplanes）和幾種其他的土壤細(xì)菌菌株。阿卡波糖是放線菌株的產(chǎn)物，不同于普通的化學(xué)藥品，阿卡波糖是由生物工程發(fā)酵合成。正因如此在生產(chǎn)過程中對原料及工藝的要求較高。盡管生物合成的工藝已經(jīng)非常成熟，生產(chǎn)的阿卡波糖可滿足日益增加的高血糖和糖尿病人群的需要，但直到現(xiàn)在阿卡波糖的生物合成途徑還不為人所知，它在自然界的合成過程還沒有系統(tǒng)清楚的研究。

2022年6月15日，著名期刊Nature旗下的《Nature Communications》（2022年最近的影響因子17.694）上線了一篇名為“Complete biosynthetic pathway to the antidiabetic drug acarbose”，全面揭示了阿卡波糖在自然界中的完整生物合成途徑。通訊作者是來自美國俄勒岡州立大學(xué)的Taifo Mahmud。這篇文章為通過生物技術(shù)改進阿卡波糖的生產(chǎn)提供了重要的支持。

研究人員認(rèn)為阿卡波糖（Acarbose，1）的化學(xué)結(jié)構(gòu)由假糖（C7-環(huán)醇）和麥芽糖組成，假糖通過C-N鍵連接到氨基脫氧己糖上。目前已有研究提出并驗證了阿卡波糖中C7-環(huán)醇的生物合成過程（即圖1b中紫色箭頭部分）。阿卡波糖的C7-環(huán)醇單元源自2-epi-5-epi–valiolone（EEV，4），經(jīng)由紫色箭頭路徑中多步酶催化反應(yīng)，最終生成valienol 7-phosphate（V7P，12），但V7P（12）之后的下游合成過程仍未可知。之前也有報道，有研究團隊基于Actinoplanes sp. SE50/110的阿卡波糖生物合成基因簇的分析，進一步推測了阿卡波糖的生物合成過程（圖1b中藍色箭頭），但沒有生化證據(jù)支持該推測。因此，Taifo Mahmud研究團隊對阿卡波糖的最后的生物合成過程展開了詳細(xì)的研究，闡明了阿卡波糖生物合成的未知步驟，并提出了完整的生物合成途徑。

 圖1. 放線菌Actinoplanes sp. SE50/110中的阿卡波糖生物合成過程圖。a：Actinoplanes sp.SE50/110中的阿卡波糖生物合成基因簇。b：阿卡波糖生物合成途徑。紫色粗箭頭表示在本研究之前已明確的生化步驟（藍色背景色）。藍色和紅色箭頭表示先前提出的合成路徑。黑色粗箭頭顯示了本研究中闡明的合成途徑（黃色背景色）。圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41467-022-31232-4。

已有研究表明化合物valienol 7-phosphate（V7P，12）是阿卡波糖生物合成的中間體之一。Mahmud團隊猜測化合物V7P（12）會被磷酸化為V1,7PP（13）或經(jīng)磷酸葡萄糖變位酶的作用直接轉(zhuǎn)化為valienol 1-phosphate（V1P，15）。最終，確定了表明AcbU是能有效地將V7P（12）轉(zhuǎn)化為V1,7PP（13）的酶，V7P（12）是AcbU產(chǎn)生V1,7PP（13）的首選底物，V1P（15）不是AcbU的底物，不過Mahmud團隊發(fā)現(xiàn)另一種酶AcbJ有效催化化合物V7P（12）和V1,7PP（13）去磷酸化。穩(wěn)態(tài)動力學(xué)研究表明，AcbJ通過將V1,7PP（13）去磷酸化為V1P（15）參與了阿卡波糖生物合成途徑，并且AcbJ選擇性地使C-7磷酸基團去磷酸化，而不使C-1磷酸基團去磷酸化。

接下來，Mahmud團隊在Streptomyces lividans TK24中表達假定的核苷酸轉(zhuǎn)移酶AcbR。體外酶反應(yīng)證實AcbR能夠有效地將V1P（15）轉(zhuǎn)換為nucleoside diphosphate-valienol（NDP-V，16），且GTP是最優(yōu)的底物，UTP次之。因此V1P（15）是最可能的AcbR底物，并且C-7的去磷酸化先于C-1的核苷酸化。

隨后，Mahmud團隊驗證了兩個推定的糖基轉(zhuǎn)移酶AcbI和AcbS的功能。他們將AcbI與dTDP-4-amino-4,6-dideoxyglucose（19）和麥芽糖、麥芽三糖、麥芽四糖或麥芽五糖一起孵育。LC-MS結(jié)果表明AcbI能夠催化19和麥芽糖之間的偶聯(lián)產(chǎn)生4-aminoDGG（17）。在通過重組AcbS的孵育確實產(chǎn)生了阿卡波糖（Acarbose，1）。AcbS是催化形成非糖苷CN鍵的途徑中唯一的假糖基轉(zhuǎn)移酶（PsGT）。最終，Mahmud團隊重構(gòu)了從V1P（15）合成阿卡波糖（Acarbose，1）的途徑，成功得到了阿卡波糖。如圖1b所示（黃色背景色）。

總結(jié)：Mahmud團隊通過生物信息學(xué)分析和體外酶反應(yīng)，證實了阿卡波糖的完整生物合成途徑：假糖（C7-環(huán)醇）片段和麥芽糖片段最終在假糖基轉(zhuǎn)移酶AcbS的催化作用下通過非糖苷C-N鍵連接形成阿卡波糖。這不僅揭示了這種高價值藥物是如何在自然界中制造的，而且還為進一步改進阿卡波糖的工業(yè)生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。

參考資料：Takeshi Tsunoda, Arash Samadi, Sachin Burade, Taifo Mahmud. Complete biosynthetic pathway to the antidiabetic drug acarbose. Nature Communications., 2022, 13, 3455. doi: 10.1038/s41467-022-31232-4. 鏈接網(wǎng)址：https://doi.org/10.1038/s41467-022-31232-4

【聲明】

本站所有發(fā)表文章系出于傳遞更多信息之目的，本站只提供參考并不構(gòu)成任何投資、應(yīng)用及治療方案建議。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。如不希望被轉(zhuǎn)載的媒體及個人可與我們聯(lián)系，我們立即進行刪除處理，本站擁有對此聲明的最終解釋權(quán)。

聯(lián)系郵箱：min.wang@thxysw.com