關(guān)于公開征求《兒童抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》意見的通知
時間：2022-11-09 作者：泰和醫(yī)藥
兒童抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則
（征求意見稿）
一、背景
兒童腫瘤與成人腫瘤在發(fā)病機(jī)制、組織來源、驅(qū)動基因改變等方面存在較大差異，并最終導(dǎo)致兒童腫瘤的疾病類型、癥狀、治療方案等與成人不同。由于這些差異的存在，使得我們更有必要開發(fā)適用于兒童腫瘤患者的抗腫瘤藥物。
與成人抗腫瘤藥物的研發(fā)熱度相比，兒童腫瘤藥的研發(fā)明顯不足，兒童腫瘤治療領(lǐng)域存在更為迫切的臨床需求。兒童腫瘤藥物研發(fā)需要兼顧患兒的身心健康以及未來生長發(fā)育的考慮。在兒童抗腫瘤藥物研發(fā)的實際工作中，存在臨床研究難度大、研發(fā)周期長等問題；相較于成人，兒童臨床試驗挑戰(zhàn)也更多：受試者招募入組困難；目標(biāo)適應(yīng)證人群基數(shù)?。皇茉囌咭缽男圆睿慌R床方案設(shè)計難度更大；兒童認(rèn)知能力受到年齡限制，臨床試驗知情同意過程困難；這些研發(fā)中的難點加劇了兒童腫瘤藥物的嚴(yán)重匱乏。
本指導(dǎo)原則即旨在為兒童抗腫瘤新藥的臨床研發(fā)提供思路和技術(shù)建議。兒童抗腫瘤藥物研發(fā)，首先需符合兒童藥物研發(fā)的一般規(guī)律，同時還需體現(xiàn)對于惡性腫瘤這種危及生命的嚴(yán)重疾病的特殊考慮，符合抗腫瘤藥物研發(fā)的一般原則。
在本指導(dǎo)原則中，“兒童腫瘤”定義為發(fā)生在18歲以下患兒中的腫瘤；如無特指，在本指導(dǎo)原則中，兒童人群指的是年齡在18歲以下的青少年及年齡低于青少年的小年齡段兒童（包括早產(chǎn)新生兒、足月新生兒、嬰幼兒、兒童[1]）。
本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點和認(rèn)知。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和臨床試驗的發(fā)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則設(shè)計和實施研究時，請同時參考藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice，GCP）、人用藥品技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他國內(nèi)已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。
二、兒童抗腫瘤藥物臨床研發(fā)的總體考慮
兒童抗腫瘤藥研發(fā)首先應(yīng)遵循兒童藥物研發(fā)的一般原則[2,3]。同時兒童腫瘤藥物相較于其他兒童疾病治療藥物有其特殊性：一方面，腫瘤作為一種危及生命的嚴(yán)重疾病，對于腫瘤患者，特別是對于當(dāng)前缺乏有效治療手段的兒童惡性腫瘤患者，急需有效治療。另一方面，參與臨床試驗，是一種獲得潛在治療的重要方式，兒童抗腫瘤藥物臨床試驗的開展時機(jī)，可能需要比其他兒童用藥更為積極。因此，兒童抗腫瘤藥物在制定臨床研發(fā)計劃時，總體有以下考慮：
l 將兒童適應(yīng)癥開發(fā)納入藥物整體臨床開發(fā)計劃；
l 保護(hù)患兒權(quán)益，避免在兒童受試者中開展不必要的研究；
l 一般情況下，遵循兒童藥物研發(fā)的普遍規(guī)律，按成人-青少年-小年齡段兒童的年齡順序，逐步推進(jìn)研發(fā)；
l 一般情況下，遵循抗腫瘤藥物研發(fā)的普遍規(guī)律，按末線/難治復(fù)發(fā)-前線/初治的疾病階段，逐步推進(jìn)研發(fā)；
l 一般情況下，以在成人患者中觀察到風(fēng)險可控且具備抗腫瘤活性的劑量為啟動兒童人群研究的前提。
1、將兒童適應(yīng)癥開發(fā)納入藥物整體臨床開發(fā)計劃
藥物臨床研發(fā)是一項系統(tǒng)而連續(xù)的工程，其中各個環(huán)節(jié)都需要有計劃、有序地推進(jìn)，因此臨床開發(fā)計劃至關(guān)重要?？鼓[瘤藥物的兒童適應(yīng)癥開發(fā)，也是藥物開發(fā)的一個重要部分，而不是成人抗腫瘤藥物開發(fā)的“附屬品”，但同時兒童適應(yīng)癥的開發(fā)往往又需要以成人受試者中獲得的臨床數(shù)據(jù)為支持，因此鼓勵將兒童適應(yīng)癥開發(fā)納入藥物整體臨床開發(fā)計劃（clinical development plan，CDP），根據(jù)兒童腫瘤患者的臨床需求，結(jié)合擬開發(fā)的兒童腫瘤的臨床特點，科學(xué)、合理、有序地制定抗腫瘤藥物兒童適應(yīng)癥的開發(fā)計劃。
根據(jù)CDP適時開展兒童人群臨床試驗，將有助于降低兒童抗腫瘤藥物開發(fā)的滯后性。對于兒童腫瘤潛在的有效藥物，例如靶向治療藥物，鼓勵進(jìn)行早期評估和開發(fā)，加快其兒童適應(yīng)癥的開發(fā)。
2、保護(hù)患兒權(quán)益，避免不必要的研究
與成人臨床試驗相比，兒童人群臨床試驗在倫理學(xué)考慮、知情同意、篩選與入組操作和評價方法等諸多方面更具挑戰(zhàn)，在兒童人群中開展大規(guī)模的臨床試驗難度更大。因此，充分利用在成人人群中獲得的臨床研究數(shù)據(jù)，并采用新的研究方法（例如應(yīng)用模型和模擬等方法），可以最大程度減少在兒童人群中不必要的重復(fù)研究，同時還有助于將有限的兒科臨床試驗資源合理安排在關(guān)鍵的研究環(huán)節(jié)。
（1）成人數(shù)據(jù)外推
兒童腫瘤藥物研發(fā)中，可借鑒的數(shù)據(jù)通常來自于成人人群的臨床研究中產(chǎn)生的代動力學(xué)、藥效學(xué)、療效及安全性數(shù)據(jù)。當(dāng)目標(biāo)適應(yīng)癥的疾病進(jìn)程和治療反應(yīng)在成人和兒童人群間相似或在不同年齡段的兒童人群間相似、已有數(shù)據(jù)說明藥物在體內(nèi)暴露-效應(yīng)關(guān)系明確、藥物（或活性代謝物）濃度可測定并且可預(yù)測臨床治療反應(yīng)時，可基于已有的成人研究數(shù)據(jù)外推至兒童人群，或基于已有年齡段的兒童人群研究數(shù)據(jù)外推至其他年齡段兒童人群。通過數(shù)據(jù)外推，可減少或豁免部分兒童臨床試驗，或優(yōu)化兒童人群臨床試驗[4]。
成人數(shù)據(jù)是否可外推至兒童，應(yīng)從以下3個方面進(jìn)行評估：
l l疾病相似性；
l l藥物藥理學(xué)相似性；
l l治療反應(yīng)的相似性。
對于成人外推兒童的具體考慮，參考《兒科人群藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》[3]、《兒科用藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[4]和ICH E11A[5]中的相關(guān)要求。
（2）充分利用定量藥理學(xué)工具
在兒童抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)過程中，鼓勵充分利用定量藥理學(xué)工具，如模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)，基于已有的信息，進(jìn)行推算或模型模擬，推測能夠達(dá)到與成人暴露相似的預(yù)測劑量，而后開展研究。定量藥理學(xué)建模的方式也適用于利用大年齡段兒童人群的藥物臨床試驗數(shù)據(jù)向低年齡兒童人群的外推，對不同年齡段的兒童患者用法用量的調(diào)整提供支持，優(yōu)化兒童人群的用藥劑量。
3、根據(jù)年齡和疾病階段逐步推進(jìn)研發(fā)
兒童是一個生長發(fā)育處于動態(tài)變化的群體，解剖、生理結(jié)構(gòu)和臟器功能等與成人差異較大，不同年齡階段（新生兒期、嬰幼兒期、兒童期、青少年期）有不同的解剖學(xué)和生理學(xué)特點。兒童抗腫瘤藥物的臨床試驗，原則上應(yīng)遵循兒童藥物研發(fā)的一般規(guī)律，在獲得成人的數(shù)據(jù)之后開展兒科人群的研究，按照青少年、小年齡段兒童的順序逐步進(jìn)行。對于兒童人群年齡的劃分，可依據(jù)ICH E11[2]中對年齡分層的建議。
某些兒童腫瘤可能主要集中在特定的年齡段，或以特定的年齡段為主，此時則可基于前期獲得的臨床試驗數(shù)據(jù)，盡快、迅速地過渡到目標(biāo)人群。
與在成人適應(yīng)癥中的研發(fā)相同，抗腫瘤藥物在兒童人群的研發(fā)，一般也需遵循從末線/難治復(fù)發(fā)-前線/初治的順序，逐步推進(jìn)研發(fā)。
4、在成人患者中觀察到風(fēng)險可控且具備抗腫瘤活性的劑量
兒童藥物臨床試驗“試錯”的可接受程度往往更低，因此在啟動兒童人群臨床試驗時，通常只有在對其臨床獲益有充分預(yù)期的情況下，讓兒童患者暴露于試驗藥物的風(fēng)險才可被接受。因此對于兒童成人共患腫瘤，建議在成人患者中觀察到風(fēng)險可控且具備抗腫瘤活性的劑量時，再啟動兒童人群臨床試驗。
出于對腫瘤患兒的保護(hù)和倫理學(xué)考慮，在臨床試驗中，除考慮安全性風(fēng)險以外，還應(yīng)最大程度地降低腫瘤患兒的無效暴露：對于當(dāng)前無有效治療手段的腫瘤，試驗藥物是潛在的治療手段，避免無效暴露可以使試驗藥物療效不確定的潛在風(fēng)險低于臨床無治療等待所帶來的不利結(jié)局；對于當(dāng)前有治療藥物的腫瘤，試驗藥物在兒童臨床試驗擬采用劑量水平的療效預(yù)期，應(yīng)至少不低于當(dāng)前治療藥物。
三、兒童抗腫瘤藥物臨床研發(fā)路徑
根據(jù)當(dāng)前對疾病發(fā)病特點的認(rèn)知，兒童抗腫瘤藥研發(fā)可以基于是否為成人兒童共患腫瘤，分為“成人兒童共患腫瘤”和“兒童特有腫瘤”等兩種情形進(jìn)行考慮。
1、成人兒童共患腫瘤
1.1 研發(fā)計劃
成人兒童共患腫瘤指的是基于當(dāng)前認(rèn)知，認(rèn)為在成人與兒童中均可能發(fā)生的腫瘤，包括①在成人和兒童中發(fā)生率相近，②以成人患者為主、兒童中發(fā)生相對較少（如慢性髓細(xì)胞白血?。?/span>③或以兒童患者為主、成人中發(fā)生相對較少（如急性淋巴細(xì)胞白血?。┑惹樾?。兒童人群年齡跨度大，生長發(fā)育至成人是一個連續(xù)的過程，通常年齡越大，疾病特征越接近于成人，因此可根據(jù)目標(biāo)適應(yīng)癥的年齡分布特點，在符合兒童腫瘤藥物研發(fā)的一般原則下，合理制定研發(fā)計劃。
對于成人兒童共患腫瘤，一般考慮在獲得成人初步安全性及潛在獲益的臨床試驗數(shù)據(jù)后，例如II期結(jié)束或完成概念驗證（prove of concept，POC）研究后，開展兒童人群臨床試驗；考慮到危重疾病，特別是一些進(jìn)展快、死亡率高、生存期短的腫瘤，當(dāng)在成人臨床試驗中觀察到初步的療效信號時，則可考慮先從青少年人群（例如12歲-<18歲）中開展研究，從成人探索過的安全劑量中，選擇觀察到腫瘤應(yīng)答的、更安全的活性劑量，作為青少年人群劑量探索研究的起始劑量依據(jù)；在青少年人群中完成劑量探索或概念驗證后，可進(jìn)一步推至小年齡段兒童人群進(jìn)行劑量探索。
在明確兒童人群的推薦劑量后，鼓勵在成人人群的關(guān)鍵研究中，納入青少年人群，從而盡可能減少兒童適應(yīng)癥開發(fā)的遲滯。
如關(guān)鍵研究中未能納入兒童人群，則通常需要在兒童人群中開展獨立的關(guān)鍵研究。關(guān)鍵研究可參考在成人人群的臨床試驗進(jìn)行設(shè)計。在最終申請上市時，成人臨床試驗數(shù)據(jù)也可作為申請兒童人群適應(yīng)癥的支持性數(shù)據(jù)。
對于成人兒童共患腫瘤的情形，研發(fā)路徑可參考圖1。
圖1 成人兒童共患腫瘤的抗腫瘤藥物研發(fā)路徑
1.2 鼓勵青少年人群與成人同步研發(fā)
兒童腫瘤通常與成人不同。然而，在青少年患者中發(fā)現(xiàn)的一些腫1瘤——如軟組織肉瘤、骨肉瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、白血病和淋巴瘤以及黑色素瘤——在組織學(xué)和生物學(xué)行為上與成人相似。但受到年齡的限制，這些青少年患者往往因為不符合入選標(biāo)準(zhǔn)而無法參加成人腫瘤臨床試驗，導(dǎo)致藥物在兒童人群的研發(fā)和批準(zhǔn)滯后。青少年患者可能會因此而無法及時獲得潛在有效的治療藥物。
當(dāng)所研究的腫瘤的組織學(xué)和生物學(xué)行為在成人和青少年患者中相同，或藥物的分子靶點與腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制相關(guān)時，鼓勵在各藥物研發(fā)階段，在成人臨床試驗中納入青少年患者：
（1）探索性研究階段：在獲得初步的成人藥代動力學(xué)和安全性數(shù)據(jù)，并觀察到有效性信號后，可考慮納入青少年患者。申請人可與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流，結(jié)合所開發(fā)的適應(yīng)癥，討論所獲得的成人數(shù)據(jù)是否可以支持在探索性研究中納入青少年患者。
在早期研究階段入組的青少年患者，原則上應(yīng)為經(jīng)充分治療后，已無治療可選擇的患者。
（2）關(guān)鍵研究階段：鼓勵在關(guān)鍵研究中，同步納入青少年患者。
1.3 關(guān)鍵研究設(shè)計
對成人兒童共患腫瘤情形的關(guān)鍵研究設(shè)計有以下建議：
（1）當(dāng)計劃開展關(guān)鍵研究時，鼓勵將青少年患者納入相關(guān)的成人腫瘤臨床試驗。
（2）當(dāng)藥物已獲批相同腫瘤的成人適應(yīng)癥，或在相同腫瘤的成人受試者中已完成、或正在開展關(guān)鍵性臨床試驗時，可在兒童受試者中，開展簡化的小規(guī)模驗證性臨床試驗，如為使得兒童受試者盡可能接受更優(yōu)的治療（或潛在的更優(yōu)治療），臨床試驗可考慮采用單臂設(shè)計；或可考慮有依據(jù)地選擇藥效學(xué)指標(biāo)或替代終點，作為臨床試驗終點。
（3）當(dāng)評估認(rèn)為成人與兒童腫瘤患者具備高度相似性的情況下，也可能接受成人數(shù)據(jù)外推策略，同時在兒童患者中開展以臨床藥理學(xué)研究（藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)研究）為主、同時觀察安全有效性的臨床試驗，以支持獲得兒童適應(yīng)癥。鼓勵申請人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。
2、兒童特有腫瘤
2.1 研發(fā)計劃
與成人兒童共患腫瘤相比，兒童特有腫瘤往往更難獲得研發(fā)關(guān)注，在臨床中可及的治療手段更為有限，因此具有更高的臨床急需性。
對于兒童特有腫瘤，難以獲得相同疾病背景下成人患者的安全有效性數(shù)據(jù)，因此可能無法在成人患者中獲得潛在有效劑量的直接證據(jù)；但由于兒童特有腫瘤存在更高的臨床急需性，此時可考慮采用更為積極的研發(fā)策略。原則上，建議在成人其他腫瘤患者中（或健康受試者中）開展首次人體臨床試驗（first in human，FIH），在對藥物的安全性、藥代動力學(xué)、藥效動力學(xué)（如有）特征進(jìn)行初步評估后，結(jié)合臨床前有效性數(shù)據(jù)，采用建模模擬的方式，有依據(jù)地推導(dǎo)兒童患者的安全起效劑量，并以此為基礎(chǔ)開展兒童人群的劑量探索；原則上先在青少年人群中開展臨床試驗，再逐步推進(jìn)至小年齡段兒童。
對于兒童特有腫瘤的情形，研發(fā)路徑可參考圖2。
圖2 兒童特有腫瘤的抗腫瘤藥物研發(fā)路徑
針對兒童特有腫瘤的抗腫瘤藥物研發(fā)是一種比較特殊的情況，上述策略提供的是一種研發(fā)原則，但可能不能完全覆蓋或適用于所有兒童特有腫瘤的抗腫瘤藥物研發(fā)情形，對于某些少見而特殊的情況（例如某抗腫瘤藥物，其機(jī)制僅適用某種特定的兒童特有腫瘤，而該兒童特有腫瘤僅發(fā)生于小年齡段的兒童，即該藥物很難在成人或青少年人群中開展臨床試驗），建議申請人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流，根據(jù)具體情況制定研發(fā)計劃。
2.2 關(guān)鍵研究設(shè)計
對于兒童特有腫瘤的抗腫瘤藥物，一般需開展全面系統(tǒng)的兒童人群藥物臨床試驗（圖2）。此時，關(guān)鍵臨床試驗設(shè)計通常采用隨機(jī)對照臨床試驗或單臂臨床試驗；對于隨機(jī)對照臨床試驗、單臂臨床試驗的應(yīng)用與設(shè)計，參考抗腫瘤藥物研發(fā)的一般要求和原則。
四、需特殊關(guān)注的問題
1、對安全性的特殊考慮
成人人群中獲得的安全性數(shù)據(jù)，可用于支持兒童適應(yīng)癥的開發(fā)，但在藥物研發(fā)過程中，應(yīng)關(guān)注安全性在成人人群與兒童人群之間是否存在差異。兒童用藥的研發(fā)過程中，可能需額外關(guān)注藥物對兒童的長期影響，如對生長、發(fā)育、器官成熟、組織功能的影響等。如評估認(rèn)為，成人安全性數(shù)據(jù)可以支持在兒童人群中的安全性評估，則在藥物上市前，可能無需額外收集更多的、在目標(biāo)兒童人群中的安全性數(shù)據(jù)。如評估認(rèn)為，成人安全性數(shù)據(jù)不足以支持在兒童人群中的安全性評估，例如，當(dāng)需要評估抗腫瘤藥物對特定年齡兒童生長發(fā)育的影響時，則可能需要在已經(jīng)收集的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上收集更多的和/或更長時間隨訪的安全性數(shù)據(jù)。對安全性數(shù)據(jù)的要求，或必要時需要針對安全性開展臨床試驗的設(shè)計要求，將取決于該藥物在兒童人群中安全性信息的缺失程度。
另一個需關(guān)注的問題是，即使藥物的安全性特征在成人人群與兒童人群之間具備相似性，但在成人與兒童人群中的獲益風(fēng)險考量也可能存在不同。部分兒童腫瘤在經(jīng)過治療后，生存期可超過五年，即實現(xiàn)“治愈”。這與多數(shù)進(jìn)展快、生存期短的成人腫瘤存在很大不同。如存在被治愈的可能，在開發(fā)兒童抗腫瘤藥物時，對藥物的安全性風(fēng)險的可接受程度可能相對更低；一些在成人人群中可被接受的安全性風(fēng)險，在兒童中可能難以接受。例如，對于存在被治愈可能的腫瘤，一些可能導(dǎo)致殘疾的藥物不良反應(yīng)可能難以接受。
2、關(guān)注劑量選擇及其合理性
劑量選擇是否合理，將影響抗腫瘤藥物的有效性和安全性，并最終影響對于獲益風(fēng)險的評價，這在兒童抗腫瘤藥物中更為重要。給藥劑量通常可以根據(jù)藥效學(xué)特征、藥代動力學(xué)特征、劑量-暴露量-效應(yīng)（安全性/療效）關(guān)系進(jìn)行確定。在啟動兒童人群研究之前，還需要評估與藥物作用機(jī)制、藥物藥代動力學(xué)有關(guān)的影響因素，以及與藥物（和/或其活性代謝物）的預(yù)期暴露量及效應(yīng)有關(guān)的器官和/或靶點的生理成熟程度的影響。
由于兒童人群的劑量確定往往有賴于成人人群的臨床數(shù)據(jù)，因此在研發(fā)過程中，應(yīng)對劑量選擇進(jìn)行充分評估，合理確定藥物在成人人群中的推薦劑量。
3、關(guān)注分子靶向藥物兒童適應(yīng)癥的開發(fā)
分子靶向藥物推進(jìn)了腫瘤學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念。即使在兒童和成人腫瘤中的起源和組織學(xué)分型不同，但它們可能存在一些相同的分子異常。因此，一些治療某些成人腫瘤的分子靶向藥物，可能同時也可以治療其他組織分型的兒童腫瘤。
對兒童患者潛在有效的藥物，特別是靶向藥物，建議適時在兒童人群中進(jìn)行研究，加快針對兒童患者的有效、創(chuàng)新療法的開發(fā)。
4、關(guān)注生物標(biāo)志物的應(yīng)用
生物標(biāo)志物通常是指能被客觀測量和評價，反映生理或病理過程，以及對暴露或治療干預(yù)措施產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的指標(biāo)。
生物標(biāo)志物按照應(yīng)用來分有多種，例如，安全性生物標(biāo)志物，可以對潛在風(fēng)險進(jìn)行預(yù)估；藥效學(xué)的生物標(biāo)志物，可以對兒童用藥的計量探索提供指導(dǎo)和參考；預(yù)后生物標(biāo)志物，可以反應(yīng)兒童對藥物的療效反應(yīng)，決定繼續(xù)治療或者提前結(jié)束或者更換治療策略；預(yù)測性生物標(biāo)志物，篩選出對治療反應(yīng)良好的人群，精準(zhǔn)定位人群。通過有效的生物標(biāo)志物和充分驗證的檢測方法精準(zhǔn)篩選潛在獲益人群，有助于提高臨床試驗成功率，同時還可能避免將獲益可能性小的患者人群暴露于不必要的安全性風(fēng)險之中。
生物標(biāo)志物樣本的采集也要考慮到兒童的特殊身體情況和安全需求，例如對于最大采血量的限制比成人更為嚴(yán)格，因此對采集量需要更精準(zhǔn)的把控。
5、兒童抗腫瘤藥物的聯(lián)合用藥
由于腫瘤的復(fù)雜性，不同機(jī)制、不同靶點的藥物聯(lián)合治療仍然是提高療效和克服耐藥的重要手段。對于抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥開發(fā)的一般原則，可參考《抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》。
結(jié)合對兒童腫瘤藥物研發(fā)的特殊考慮，對于兒童抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥的開發(fā)有以下問題需要關(guān)注：
（1）在開展聯(lián)合用藥臨床試驗前的數(shù)據(jù)要求
根據(jù)兒童抗腫瘤藥物研發(fā)的基本原則，特別是需要對試驗藥物臨床獲益有充分預(yù)期，因此，對于單藥/聯(lián)合用藥的前期臨床數(shù)據(jù)有如下要求：
l 明確聯(lián)合用藥中具備抗腫瘤活性的單藥在兒童人群的合理劑量；
和/或
l 在成人中觀察到具備抗腫瘤活性的、安全可控的聯(lián)合用藥方案。
在兒童人群中開展抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥臨床試驗前，原則上需先將具備抗腫瘤活性的單藥開展兒童人群研究，了解單藥在兒童人群的有效性和安全性；或者聯(lián)合用藥方案已在成人人群中開展了較為充分的研究，預(yù)期聯(lián)合用藥的獲益風(fēng)險特征優(yōu)于單藥，此時則可考慮不再在兒童人群中重復(fù)開展單藥研究，而通過在成人人群中獲得的聯(lián)合用藥的臨床數(shù)據(jù)，以支持在兒童人群中開展聯(lián)合用藥研究。
（2）對于析因分析的考慮
在成人兒童共患腫瘤中開發(fā)某一聯(lián)合用藥方案時，當(dāng)聯(lián)合用藥方案已在成人完成析因分析后，可不在兒童人群重復(fù)研究。
在兒童特有腫瘤中開發(fā)聯(lián)合用藥時，原則上應(yīng)符合抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥析因分析的一般原則，可參考《抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》。
6、適時開發(fā)兒童劑型
兒童用藥劑型的合理性是兒童藥物開發(fā)中最具代表性的問題之一。合理的劑型，是保障患兒得到有效安全治療的重要基礎(chǔ)；成人制劑處理后給兒童使用，可能會導(dǎo)致劑量不準(zhǔn)確、藥物穩(wěn)定性和生物利用度改變、患兒可接受性差等藥物相關(guān)的風(fēng)險升高，其中還涉及輔料可能導(dǎo)致兒童人群出現(xiàn)在成人沒有出現(xiàn)、或者程度不同的不良反應(yīng)等。特別是對于兒童腫瘤患者，因劑型不合理，導(dǎo)致在對藥物進(jìn)行切割、稱量等處理過程中，出現(xiàn)藥物劑量不精準(zhǔn)，很可能影響腫瘤患兒的生存預(yù)后，影響藥物的獲益風(fēng)險特征。因此，當(dāng)抗腫瘤藥物計劃開發(fā)兒童人群適應(yīng)癥時，應(yīng)在研發(fā)過程中，根據(jù)目標(biāo)兒童群體的年齡特征，適時開發(fā)針對兒童患者的劑型，或適合兒童的特殊給藥方式；為保證獲得目標(biāo)暴露劑量，可能需要開發(fā)多個活性藥物成分的藥品規(guī)格和\或劑型，以滿足不同兒童人群可以服用藥物。相關(guān)技術(shù)要求可參考《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》[7]。
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[7].《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》.
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