時(shí)間:2022-11-15 作者:泰和醫(yī)藥
一、獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估概述
(一)概念
獲益是與藥物相關(guān)、對(duì)目標(biāo)人群產(chǎn)生的任何預(yù)期有益影響,例如消除現(xiàn)有疾病狀態(tài)(如治愈肺結(jié)核)、預(yù)防負(fù)面的健康后果(如預(yù)防心腦血管事件)、提高用藥便利性或依從性等。風(fēng)險(xiǎn)是指與藥物相關(guān)的不良事件和其他不利影響,如對(duì)患者健康、公共衛(wèi)生或環(huán)境的不良影響。獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是根據(jù)藥物顯示的獲益與風(fēng)險(xiǎn),針對(duì)擬定適應(yīng)癥判定其預(yù)期獲益是否大于潛在風(fēng)險(xiǎn),并做出決策。
(二)監(jiān)管背景
獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估貫穿于藥物的全生命周期中,是藥物臨床研發(fā)、上市注冊(cè)和上市后監(jiān)管決策的重要步驟。
藥物臨床研發(fā)中獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)劃的目標(biāo)是通過科學(xué)合理的設(shè)計(jì),減少獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估重要的不確定性,建立完整的獲益-風(fēng)險(xiǎn)概貌,指導(dǎo)藥物研發(fā)。
作為上市申請(qǐng)資料的一部分,申請(qǐng)人需提交 “藥物獲益和風(fēng)險(xiǎn)的總結(jié),包括在說明書規(guī)定的條件下獲益超過風(fēng)險(xiǎn)的依據(jù)”,可參考 ICH M4(R2)指導(dǎo)原則。藥物的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是監(jiān)管決策中的關(guān)鍵過程,最終決定其是否被批準(zhǔn)。獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需綜合申請(qǐng)人提交的安全性和有效性證據(jù),以及其他因素,包括疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度,現(xiàn)有治療選擇和臨 床需求,以及必要的風(fēng)險(xiǎn)管理工具。權(quán)衡“獲益”與“風(fēng)險(xiǎn)”主 要是比較有利和不利影響,并說明如何受到不確定性的影響。通常根據(jù)大量復(fù)雜數(shù)據(jù)對(duì)可能實(shí)際使用該藥患者的預(yù)期獲 益和潛在風(fēng)險(xiǎn)做出決定。必須確保批準(zhǔn)的藥物在其說明書規(guī) 定或建議的條件下安全、有效,在擬申請(qǐng)的適應(yīng)癥中藥物的 獲益超過風(fēng)險(xiǎn),方可獲準(zhǔn)上市。
藥物獲益與風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估,由于是不同維度、不同指標(biāo)間 結(jié)果的比較,常常難以通過直接對(duì)比得出結(jié)論。為提高審評(píng) 決策的可預(yù)測(cè)性、一致性、透明度和清晰度,有必要制定定 性、結(jié)構(gòu)化的“獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架”,提供獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中 的關(guān)鍵問題、證據(jù)和不確定性信息,清晰反映藥物監(jiān)管決策 的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的過程,以及做出批準(zhǔn)藥物上市決定的理由。
本指導(dǎo)原則闡明了如何在上市申請(qǐng)中呈現(xiàn)藥物的獲益和風(fēng)險(xiǎn)信息,上市申請(qǐng)中獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的框架、重要考慮要素,以及申請(qǐng)人如何通過藥物研發(fā)的設(shè)計(jì)和實(shí)施,為獲益- 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供信息等。本指導(dǎo)原則適用于化學(xué)藥物和治療用生物制品臨床研發(fā)和上市申請(qǐng)的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,上市后獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具體請(qǐng)參考相關(guān)指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則僅代表藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí),不具有強(qiáng)制性的法律約束力。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展,本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。
應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí),還請(qǐng)同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)、國(guó)際人用藥物注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)和其他國(guó)內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。
二、獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估總體考慮
1.當(dāng)藥物具有臨床意義的獲益,并且該藥物的安全性特征良好,且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的安全性風(fēng)險(xiǎn)時(shí),可直接評(píng)估新藥的獲益-風(fēng)險(xiǎn)。在確認(rèn)或預(yù)期存在潛在嚴(yán)重安全風(fēng)險(xiǎn)的情況下, 如威脅生命或與有臨床意義的發(fā)病率相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn),獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有挑戰(zhàn)性。這種情況下,需要確認(rèn)藥物的獲益和風(fēng)險(xiǎn)被充分描述,對(duì)藥物獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征做出合理的判斷,如果該藥物獲得批準(zhǔn),對(duì)適應(yīng)癥人群的獲益應(yīng)超過風(fēng)險(xiǎn)。因此需要對(duì)現(xiàn)有證據(jù)進(jìn)行全面評(píng)估,綜合考慮一系列復(fù)雜因素,包括疾病嚴(yán)重程度、患者人群和現(xiàn)有治療選擇。
當(dāng)預(yù)期存在嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的情況下,某些結(jié)果可能支持有利的藥物獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,從而支持批準(zhǔn)。例如,如果藥物對(duì)嚴(yán)重或危及生命疾病的最重要臨床結(jié)局,存在直接和有意義的獲益,該藥即具有有利的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征?;虼_定該藥物相對(duì)于現(xiàn)有治療具有特定的重要優(yōu)勢(shì)(例如,對(duì)現(xiàn)有治療無效的患者有效,或治療當(dāng)前療法未解決的重要臨床結(jié)局)。這種情況下,即使得到有利的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)論,可能還需要證明,在上市后采取適當(dāng)措施將風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受的水平。
2.適應(yīng)癥的治療背景,包括藥物預(yù)防、治療或診斷疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度,以及患者目前的臨床需求。治療背景是評(píng)估藥物獲益是否大于相關(guān)嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)時(shí)重要的信息;如新藥擬申請(qǐng)適應(yīng)癥無可用治療選擇,或新藥較現(xiàn)有治療有明顯優(yōu)勢(shì)時(shí),可能能接受更大的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)新藥擬申請(qǐng)適應(yīng)癥有其他風(fēng)險(xiǎn)更小的治療選擇,或用于健康人群的預(yù)防性藥物,對(duì)潛在嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的接受程度可能較低。
3.上市申請(qǐng)?zhí)峤坏淖C據(jù),可提供藥物的獲益和風(fēng)險(xiǎn)信息, 主要來源包括臨床數(shù)據(jù)、非臨床數(shù)據(jù)、患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)、產(chǎn)品 質(zhì)量信息和流行病學(xué)數(shù)據(jù)。
4.通過良好的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施,可減少藥物獲益和風(fēng)險(xiǎn)中的不確定性,但監(jiān)管決策時(shí),現(xiàn)有證據(jù)中的一些不確定性是不可避免的,例如,罕見嚴(yán)重不良事件的發(fā)生頻率或藥物的長(zhǎng)期療效。對(duì)于這種不確定性,監(jiān)管機(jī)構(gòu)綜合考慮, 科學(xué)評(píng)估藥物的獲益是否超過風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于不確定性是否需要額外的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。例如上市前或上市后進(jìn)行額外的臨床試驗(yàn),進(jìn)一步明確藥物的安全性、有效性和劑量反應(yīng)特征; 額外的藥物質(zhì)量信息;上市后觀察性研究或加強(qiáng)藥物警戒; 在說明書中規(guī)定使用限制條件;或風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。用于治療嚴(yán)重疾病且存在未滿足臨床需求的藥物,批準(zhǔn)時(shí)可能會(huì)接受 獲益或風(fēng)險(xiǎn)更大的不確定性。如用于治療非嚴(yán)重疾病的藥物, 已有其他治療選擇時(shí),則難以接受同樣大的獲益或風(fēng)險(xiǎn)的不 確定性。
5.收集患者的意見有助于確定未滿足的患者需求,確定目標(biāo)患者群體,同時(shí)可為研究終點(diǎn)的臨床相關(guān)性評(píng)估提供信息等,具體評(píng)估請(qǐng)參考《以患者為中心的臨床試驗(yàn)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)指導(dǎo)原則》。
三、上市申請(qǐng)的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
(一)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架
新藥上市申請(qǐng)和溝通交流中建議使用獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架進(jìn)行評(píng)估。獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架作為一種相對(duì)結(jié)構(gòu)化的定性方法,包括了獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的重要考慮因素、支持性證據(jù)和不確定性。如果藥物申請(qǐng)多個(gè)適應(yīng)癥,建議考慮分開對(duì)每個(gè)擬申請(qǐng)適應(yīng)癥單獨(dú)進(jìn)行獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架主要包括以下內(nèi)容:
1、治療背景:包括藥物擬治療疾病背景、現(xiàn)有治療選擇,及其支持性證據(jù)、不確定性、以及結(jié)論。
2、獲益:對(duì)目標(biāo)人群產(chǎn)生的有益影響,及其支持性證據(jù)、不確定性、以及結(jié)論。
3、風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理:藥物相關(guān)的不良事件及其他不利的影響及其支持性證據(jù)、針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)提出的應(yīng)對(duì)措施、不確定性、以及結(jié)論。
4、獲益-風(fēng)險(xiǎn)結(jié)論:在當(dāng)前治療背景下,綜述藥物獲益和風(fēng)險(xiǎn)的支持性證據(jù)以及不確定性、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃、支持監(jiān)管決策的理由。
可考慮將最重要的獲益與重要潛在風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)在圖表或表格中展示。應(yīng)注意提供完整、平衡、易解釋的獲益和風(fēng)險(xiǎn)情況,例如應(yīng)確保包括所有重要的獲益和風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果。
(二)重要考慮要素
1.治療背景
(1)擬治療疾病背景
●適應(yīng)癥:預(yù)期臨床用途(治療、預(yù)防、診斷的疾?。?、目標(biāo)適應(yīng)癥人群、擬治療疾病目標(biāo)(治愈、緩解等);
●與目標(biāo)適應(yīng)癥人群最相關(guān)或?qū)δ繕?biāo)適應(yīng)癥人群影響最大的疾病信息(如發(fā)病率、持續(xù)時(shí)間、患病率、死亡率、與健康有關(guān)的生活質(zhì)量、亞組人群臨床結(jié)局和嚴(yán)重程度的重要差異);
●擬治療疾病對(duì)社會(huì)和公共衛(wèi)生的影響(如感染性疾病的預(yù)防和控制不良的影響)。
(2)現(xiàn)有治療選擇
●針對(duì)擬治療疾病目前已批準(zhǔn)的藥物治療方案和標(biāo)準(zhǔn)治療,包括其有效性、安全性、耐受性、依從性和其他局限性(如對(duì)治療無反應(yīng)或不耐受的亞組);
●用于目標(biāo)適應(yīng)癥人群其他干預(yù)措施的有效性和安全性, 例如超說明書用藥或其他非藥物干預(yù)措施(如醫(yī)療操作、外科手術(shù)、飲食調(diào)整、物理治療等);
在有效性、安全性、耐受性、依從性、現(xiàn)有治療負(fù)擔(dān)方面對(duì)新的治療藥物的臨床需求等;
如不同地區(qū)現(xiàn)有治療選擇存在重大差異,應(yīng)進(jìn)行說明; 如目標(biāo)適應(yīng)癥人群無有效治療藥物,也應(yīng)進(jìn)行說明。
2.獲益
用于獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的、代表對(duì)目標(biāo)人群產(chǎn)生有益影響的主要獲益的數(shù)據(jù)總結(jié)。通常,包括主要療效指標(biāo)以及其他與臨床相關(guān)的重要次要指標(biāo)。獲益并不局限于療效(例如,特定情況下依從性的提高也可能是獲益)。
(1)臨床試驗(yàn)的優(yōu)勢(shì)和缺陷,包括試驗(yàn)設(shè)計(jì),及其對(duì)評(píng)價(jià)藥物有效性的潛在影響;
(2)終點(diǎn)指標(biāo)與臨床結(jié)局的相關(guān)性:評(píng)估或預(yù)測(cè)患者重要臨床結(jié)局的能力;如使用替代終點(diǎn),應(yīng)說明替代終點(diǎn)預(yù)測(cè)臨床獲益的能力以及該預(yù)期的依據(jù)。
(3)臨床獲益包括但不限于:
●療效的性質(zhì)(如延長(zhǎng)生存期、治愈/改善疾病、嚴(yán)重臨床結(jié)局的減少、緩解癥狀、癥狀獲益的相關(guān)性、提高患者依從性、改善功能或生活質(zhì)量、預(yù)防疾病進(jìn)展、預(yù)防傳染?。?。
●療效的大小和統(tǒng)計(jì)不確定性的估計(jì)(如置信區(qū)間)。 如研究人群與對(duì)照人群療效的差異程度,以及特定大小獲益的臨床重要性。比如,對(duì)二分類變量,可包括絕對(duì)差異和相對(duì)差異(例如,如果研究藥物的應(yīng)答率為20%,對(duì)照組為10%,絕對(duì)差異為 10%,研究藥物相對(duì)于對(duì)照藥升高了 100%); 對(duì)于連續(xù)變量,可包括評(píng)估的背景、基線水平、療效評(píng)估時(shí)間點(diǎn)的水平,有臨床意義的變化值。
●臨床試驗(yàn)人群中治療效果的分布(如即使總?cè)巳旱钠骄熜б话?,但存在更?shí)質(zhì)性的獲益亞組患者,如長(zhǎng)期生存或癥狀顯著改善,或是否在亞組人群中表現(xiàn)出治療效果缺乏);
●治療時(shí)間進(jìn)程(如起效時(shí)間)和療效持續(xù)時(shí)間;
●與其他治療方案聯(lián)用時(shí),可確認(rèn)的由該藥物產(chǎn)生的獲益;
●主要獲益的變異性,如按年齡、性別、種族、器官功能、疾病嚴(yán)重程度或遺傳多態(tài)性定義的相關(guān)亞群。
(4)如有,存在未滿足需求的亞組人群(如對(duì)現(xiàn)有治療手段無充分反應(yīng)的患者)的獲益;
(5)不同臨床試驗(yàn)、或同一臨床試驗(yàn)不同療效指標(biāo), 顯示臨床獲益結(jié)果的一致性;
(6)將臨床試驗(yàn)已證明的獲益推廣至醫(yī)療實(shí)踐中可能使用該藥物人群的可能性(如臨床試驗(yàn)中未全面研究的老年患者或伴有合并癥患者);
(7)藥物重要特征(如負(fù)擔(dān)較輕的給藥方案或給藥途徑)。
3.風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理
用于獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的、代表主要風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)總結(jié)。可能 考慮的風(fēng)險(xiǎn)還包括藥物相互作用、非臨床研究中確定的風(fēng)險(xiǎn)、患者之外的其他風(fēng)險(xiǎn)(例如胎兒、藥物制備和給藥者),以及基于藥理學(xué)分類或現(xiàn)有數(shù)據(jù)的風(fēng)險(xiǎn)。誤用或意外暴露的可能性,以及相關(guān)的不良結(jié)局也要一并考慮。
(1)安全性證據(jù)的可靠性、充分性、局限性以及對(duì)藥 物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的潛在影響(如試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)規(guī)模(試驗(yàn)數(shù)量和樣本量)的大小,以擬用劑量治療的相關(guān)亞組患者人數(shù), 暴露持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短、監(jiān)測(cè)頻率的合理性、數(shù)據(jù)收集和隨訪的完整性、重要亞組的情況,均可影響安全性證據(jù)的強(qiáng)度);
(2)觀察到的不良事件/安全信號(hào)及其臨床意義,包括:
●研究人群中不良事件的時(shí)間進(jìn)程(即發(fā)生和緩解的時(shí)間、事件發(fā)生頻率是否在給藥初期最高隨后降低或隨時(shí)間進(jìn)程相對(duì)恒定或隨暴露累積而增加)、嚴(yán)重程度(包括對(duì)個(gè)體患者的影響和/或公眾健康的影響)、發(fā)生頻率(包括組間發(fā)生頻率的差異、與藥物濃度的相關(guān)性)、可逆性、效應(yīng)大小的估計(jì)及其統(tǒng)計(jì)上不確定性的估計(jì)(如置信區(qū)間);
●預(yù)測(cè)、監(jiān)測(cè)和/或預(yù)防不良事件的難易程度,在不考慮其他因素的情況下,如通過一般實(shí)驗(yàn)室檢查基本可監(jiān)測(cè)的不良事件,相較于難以監(jiān)測(cè)的不良事件,可能接受程度更高;
●不良事件對(duì)藥物依從性和潛在結(jié)局的影響。
●主要風(fēng)險(xiǎn)的變異性,按年齡、性別、種族、體重、器官功能、疾病嚴(yán)重程度、伴隨疾病,合并用藥或遺傳多態(tài)性等因素來定義相關(guān)亞群。
(3)藥物暴露與風(fēng)險(xiǎn)間因果關(guān)系的確定程度;
(4)可能對(duì)藥物安全性或有效性產(chǎn)生負(fù)面影響的產(chǎn)品質(zhì)量問題的潛在影響;
(5)調(diào)查解決開發(fā)過程中已確定的安全問題(例如, 針對(duì)非臨床發(fā)現(xiàn)進(jìn)行的眼科檢查);
(6)不同研究間安全性結(jié)果的一致性;
(7)風(fēng)險(xiǎn)管理措施及其合理性。針對(duì)每項(xiàng)主要風(fēng)險(xiǎn)介紹風(fēng)險(xiǎn)管理辦法,并說明該方法是否能夠合理控制風(fēng)險(xiǎn)。
4.不確定性對(duì)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的影響
獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估綜合考慮已有證據(jù)的強(qiáng)度和質(zhì)量,以及在獲益-風(fēng)險(xiǎn)框架的各個(gè)方面存在的不確定性??赡苡绊懌@益- 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的不確定性包括但不限于:
(1)對(duì)患者人群和疾病自然史的了解有限,例如,由于患者群體的疾病表現(xiàn)和進(jìn)展的異質(zhì)性,或缺乏對(duì)危險(xiǎn)因素或預(yù)后生物標(biāo)志物的識(shí)別。目標(biāo)疾病現(xiàn)狀分析和現(xiàn)有可用的治療,可能隨對(duì)疾病的了解或治療方法的變化更新。
(2)研究設(shè)計(jì)的多個(gè)因素,如設(shè)計(jì)類型(盲法,優(yōu)效 性或非劣效性)、人群、對(duì)照選擇(如陽(yáng)性對(duì)照、安慰劑對(duì)照、無對(duì)照)、終點(diǎn)、持續(xù)時(shí)間和數(shù)據(jù)來源,以及臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界間用藥的差異。例如,臨床試驗(yàn)一般是基于有限數(shù)量的患者數(shù)據(jù),某些患者,如高危亞組和需要使用其他藥物的伴隨疾病的患者,可能被排除于臨床試驗(yàn),同時(shí)長(zhǎng)期治療數(shù)據(jù)有限。臨床實(shí)際中,治療患者的范圍更廣泛(年齡、合并疾病、藥物、遺傳異常等),實(shí)際使用時(shí)間更長(zhǎng),可能觀察到臨床試驗(yàn)中由于太罕見而未出現(xiàn)的事件(如嚴(yán)重的藥物性肝損傷)。
(3)基于抽樣(統(tǒng)計(jì)不確定性)或試驗(yàn)實(shí)施(如數(shù)據(jù)缺失、方案依從性差等)導(dǎo)致預(yù)估療效的變異,對(duì)獲益或風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)的可靠性產(chǎn)生不確定性。
(4)對(duì)潛在的聯(lián)合用藥機(jī)制了解有限(例如,潛在的有益聯(lián)合療效、潛在的不良藥物-藥物相互作用等)。
(5)風(fēng)險(xiǎn)管理策略的可行性,例如未能在臨床試驗(yàn)中 研究或已在臨床試驗(yàn)中研究的患者監(jiān)測(cè),在臨床實(shí)際可能難以實(shí)施。例如,臨床試驗(yàn)一般在受控的試驗(yàn)條件下進(jìn)行,可能患者的監(jiān)測(cè)內(nèi)容更全面、監(jiān)測(cè)頻率更密集,臨床實(shí)際中, 患者的監(jiān)測(cè)內(nèi)容和頻率可能與臨床試驗(yàn)不同。
(6)針對(duì)疾病負(fù)擔(dān)和未滿足的臨床需求、潛在獲益的意義,以及風(fēng)險(xiǎn)權(quán)衡和不確定性,患者參與(能否接受)的意見有限。
(7)藥物生產(chǎn)中引入新技術(shù)或控制策略,或與藥物處方/生產(chǎn)有關(guān)的其他潛在問題。
5.獲益-風(fēng)險(xiǎn)結(jié)論
對(duì)藥物用于目標(biāo)適應(yīng)癥的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)論,主要包括:
(1)關(guān)于證據(jù)質(zhì)量和強(qiáng)度的總體結(jié)論,以及關(guān)于獲益和風(fēng)險(xiǎn)遺留的不確定性;
(2)治療背景對(duì)獲益、風(fēng)險(xiǎn)和不確定性評(píng)價(jià)的影響;
(3)考慮總體適應(yīng)癥人群中獲益和風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)重要,但也要考慮個(gè)體患者;
(4)獲益和風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的時(shí)間進(jìn)程(如不良事件可能在給藥不久出現(xiàn),獲益可能需要數(shù)年積累產(chǎn)生);
(5)患者和給藥者清晰評(píng)估藥物獲益的能力(例如, 癥狀緩解、生物標(biāo)志物變化),為治療決策提供信息(例如, 如果沒有達(dá)到足夠的反應(yīng),則停藥);
(6)最可能發(fā)生嚴(yán)重不良事件的患者,是否也最可能獲得有意義的獲益(如不良事件源于藥理學(xué)靶標(biāo));
(7)是否在藥品說明書中充分描述獲益和風(fēng)險(xiǎn),為患者提供信息支持其進(jìn)行個(gè)體獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估;
(8)是否需要說明書明確特定內(nèi)容(例如黑框警告) 和/或風(fēng)險(xiǎn)控制措施支持有利的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估;
(9)是否繼續(xù)進(jìn)行上市后研究或臨床試驗(yàn)評(píng)估已知的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)或嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的信號(hào)。
四、臨床研發(fā)中的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)劃
藥物臨床研發(fā)過程中的決策以及產(chǎn)生的階段性研究結(jié)果,為支持上市申請(qǐng)中的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供證據(jù)。臨床研發(fā)中綜合考慮試驗(yàn)設(shè)計(jì),可以預(yù)見并可能避免許多不確定性來源。該階段可能對(duì)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估產(chǎn)生影響的因素包括但不限于:患者未滿足的需求、試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、目標(biāo)患者人群、試驗(yàn)藥物劑量、試驗(yàn)終點(diǎn)選擇以及風(fēng)險(xiǎn)控制措施等。
(一)制定獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)劃
當(dāng)合理預(yù)測(cè)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有挑戰(zhàn)性時(shí),如預(yù)期獲益不大或具有高度的不確定性,或預(yù)期藥物有嚴(yán)重不良事件(例如,基于可疑的藥物類別、作用機(jī)制相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)、和/或早期或非臨床安全性發(fā)現(xiàn)),獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)劃更有價(jià)值。新藥預(yù) 期有嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的情況下,必須考慮是否可以通過足夠確定性 和足夠程度的獲益來平衡該風(fēng)險(xiǎn)。獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)劃的目的 是通過將患者風(fēng)險(xiǎn)降至最低,證明患者群體的獲益大于風(fēng)險(xiǎn), 降低藥物研發(fā)重要的不確定性,并針對(duì)可從該藥物中獲益的 人群,建立有利的獲益-風(fēng)險(xiǎn)概貌(可能需要將人群限制在預(yù) 期獲得較大獲益的患者,或有較大未滿足需求的患者,如治 療失敗的患者)。
臨床研發(fā)中,制定獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)劃,有助于收集臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和其他支持信息,包括盡早識(shí)別藥物最重要的預(yù)期獲益和潛在風(fēng)險(xiǎn),對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。
1、目標(biāo)人群選擇,哪些人群可能有更大的預(yù)期獲益或更少的藥物嚴(yán)重不良事件(如利用預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物),確定藥物可能具有更有利的獲益-風(fēng)險(xiǎn)的患者群體。
2、研發(fā)中充分收集數(shù)據(jù),為有效性和安全性/耐受性提供劑量暴露反應(yīng)信息,利用這些信息確定更優(yōu)獲益/風(fēng)險(xiǎn)比的劑量,用于劑量推薦。
3、選擇可直接衡量患者的感覺、功能或生存的主要療效終點(diǎn),或選擇替代終點(diǎn)(應(yīng)說明替代終點(diǎn)和臨床結(jié)局的關(guān)系,替代終點(diǎn)預(yù)測(cè)臨床獲益的能力和依據(jù)),獲得對(duì)患者獲益的可靠估計(jì)并減少不確定性,特別是可能存在藥物相關(guān)嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)時(shí)。
4、使用陽(yáng)性對(duì)照時(shí),需要確保與已批準(zhǔn)的可選擇療法相比該藥沒有不可接受的獲益/風(fēng)險(xiǎn),或該藥相較現(xiàn)有療法更有效。
5、在試驗(yàn)中通過富集,證明特定人群(如對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)或不耐受的患者)的獲益。
6、設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的樣本量和持續(xù)時(shí)間時(shí),不僅要考慮有效性評(píng)估,同時(shí)要滿足評(píng)估潛在嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)的要求。
7、前瞻性收集評(píng)估潛在嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù),確定相關(guān)不良事件的發(fā)生情況,如通過使用目標(biāo)病例報(bào)告表格提示和/ 或獨(dú)立決策,積極確定所關(guān)注不良事件的發(fā)生及其性質(zhì)。
8、臨床試驗(yàn)中實(shí)施適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)控制措施,預(yù)防或監(jiān)測(cè)潛在的嚴(yán)重不良事件,以提供充分證據(jù),證明在批準(zhǔn)上市后可以充分管理這些風(fēng)險(xiǎn)。
(二)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通
申請(qǐng)人應(yīng)在臨床研發(fā)中與監(jiān)管機(jī)構(gòu)保持密切溝通,尤其在Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束后Ⅲ期臨床試驗(yàn)開展前。對(duì)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的溝通,可能影響Ⅲ期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì),包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、選擇適當(dāng)?shù)幕颊呷后w、富集策略、有臨床意義的終點(diǎn)指標(biāo)、試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間、劑量-反應(yīng)評(píng)估,以及試驗(yàn)規(guī)模,用以支持藥物上市申請(qǐng)的獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。當(dāng)臨床前、早期臨床或其他數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)潛在的安全性問題時(shí),Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束后的溝通交流就更為重要,因?yàn)檫@要求更大確定性的藥物獲益和/ 或風(fēng)險(xiǎn)以支持批準(zhǔn)。適應(yīng)癥、現(xiàn)有治療選擇、藥物獲益、風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理等可能會(huì)隨藥物研發(fā)進(jìn)展而變化,應(yīng)及時(shí)保持溝通。
五、其他需要關(guān)注的問題
(一)其他的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法
一般情況下,通過獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理, 能夠獲得較為清晰的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果,可支持絕大多數(shù)藥物的監(jiān)管決策。但是,獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架不可避免涉及定性的、主觀的判斷,對(duì)某些復(fù)雜情形,其獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估存在許多不確定性,可能需要采用其他的方法進(jìn)行評(píng)估。為減少重要決策的主觀性,已有研究和評(píng)價(jià)者嘗試對(duì)一些藥物使用定量方法評(píng)估獲益和風(fēng)險(xiǎn)。這些評(píng)估通常通過預(yù)先定義的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,減少偏倚對(duì)結(jié)果的影響。具體如價(jià)值樹、流程圖、影響圖、效果表、森林圖、概率分布、多標(biāo)準(zhǔn)決策分析(MCDA)和敏感性分析等。
定量方法可能使獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更明確、易于傳達(dá),然而, 也存在一系列挑戰(zhàn),存在較大不確定性,不同假設(shè)的情況下, 結(jié)果也會(huì)存在分歧。定量方法作為補(bǔ)充工具,無法完全取代監(jiān)管機(jī)構(gòu)的決策過程。定量方法非本指導(dǎo)原則的主要內(nèi)容。如需進(jìn)行其他的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,建議早期與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通。
(二)上市后獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不會(huì)隨藥物上市結(jié)束,當(dāng)獲得新的有效性 或安全性信息,對(duì)藥物的獲益和風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)可能會(huì)發(fā)生改變, 反映藥物生命周期中獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的動(dòng)態(tài)變化。上市后信息 可以有多種來源,通常包括上市后研究、不良事件報(bào)告、用 藥錯(cuò)誤報(bào)告、產(chǎn)品質(zhì)量報(bào)告,還包括醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、非臨床研究、 同類藥物獲得的新數(shù)據(jù)等。上市申請(qǐng)中嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)的不 確定性,可能會(huì)隨上市后研究或監(jiān)測(cè)減少。此外,上市后也 可能出現(xiàn)新的安全性信號(hào),特別是臨床試驗(yàn)中未觀察到的罕 見不良事件。
新信號(hào)的出現(xiàn)可能需重新審查已上市藥物的獲益-風(fēng)險(xiǎn)狀況,采取相應(yīng)的監(jiān)管決策(例如增加、修改或刪除風(fēng)險(xiǎn)控制措施、修訂說明書(包括增加、修改或刪除安全性信息)、啟動(dòng)上市后研究甚至撤市等)。
上市后的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具體可參考 ICH E2C 等相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行定期報(bào)告。如出現(xiàn)可能影響藥物獲益-風(fēng)險(xiǎn)的潛在嚴(yán)重安全性問題時(shí),應(yīng)及時(shí)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通。
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