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背景介紹：

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心2021年2月發(fā)布了《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，規(guī)定口服固體制劑的多種藥學(xué)變更情形（如重大變更、中等變更、部分微小變更及增加規(guī)格等）均需進(jìn)行變更前后的溶出曲線對比研究，研究結(jié)果關(guān)系到變更分類的界定以及是否能夠豁免生物等效性研究。為更好的指導(dǎo)企業(yè)進(jìn)行藥學(xué)變更研究，統(tǒng)一技術(shù)要求，審評中心中心經(jīng)調(diào)研以及與專家和業(yè)界討論，組織起草了《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉中溶出曲線研究條件的問答（征求意見稿）》。于2022年4月7日發(fā)布，向社會各界對征求意見稿尋求寶貴意見和建議，征求意見時限為自發(fā)布之日起一個月。

網(wǎng)址鏈接：https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/2d74cd1047b101e80b3576c869e7d01e

以下為《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉中溶出曲線研究條件的問答（征求意見稿）》全文：

《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中溶出曲線研究條件的問答（征求意見稿）

一、概述

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心2021年2月發(fā)布了《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，規(guī)定口服固體制劑的多種藥學(xué)變更情形（如中等變更、重大變更、部分微小變更及增加規(guī)格）均需進(jìn)行變更前后的溶出曲線對比研究，變更前后溶出曲線不一致的微小變更和中等變更，應(yīng)按照重大變更進(jìn)行申報，監(jiān)管機(jī)構(gòu)根據(jù)研究資料進(jìn)行綜合評估。為更好的指導(dǎo)企業(yè)進(jìn)行藥學(xué)變更研究，統(tǒng)一技術(shù)要求，對該指導(dǎo)原則中溶出曲線的研究條件進(jìn)行解讀。國內(nèi)已發(fā)布的個藥指導(dǎo)原則規(guī)定了溶出曲線研究條件的，應(yīng)參考執(zhí)行，個藥指導(dǎo)原則未明確部分可參考本問答執(zhí)行。如變更前產(chǎn)品為基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)豁免生物等效性上市的藥物，變更后仍需符合相關(guān)的豁免原則（如ICH M9）。本問答是基于當(dāng)前的認(rèn)知，如有更合理的方法，可進(jìn)一步完善。

二、普通口服固體制劑的溶出曲線研究條件

1. 溶出介質(zhì)如何選擇？

答：建議至少在三種溶出介質(zhì)（pH1.2、pH4.5、pH6.8）中進(jìn)行研究。如標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)（指注冊標(biāo)準(zhǔn)所用介質(zhì)）與以上介質(zhì)不同，需增加在標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中的溶出曲線研究。對于溶解度受pH值影響較大的藥物，可能還需要在更多種pH值的溶出介質(zhì)中進(jìn)行考察。溶出介質(zhì)的配制建議參考《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行。某些標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中可能含有少量表面活性劑，除標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)外，其余介質(zhì)不建議添加表面活性劑。

2. 裝置及轉(zhuǎn)速如何選擇？

答：建議采用籃法，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，或槳法，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)。如在槳法每分鐘50轉(zhuǎn)觀察到高變異或堆積效應(yīng)，推薦使用籃法每分鐘100轉(zhuǎn)。如經(jīng)過充分論證，也可考慮使用其他方法（例如，使用沉降籃或其他適當(dāng)方法）解決堆積效應(yīng)等問題，應(yīng)提供全部的試驗結(jié)果。某些標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)的轉(zhuǎn)速可能與以上不同，除標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)外，其余介質(zhì)不建議調(diào)整轉(zhuǎn)速。

3. 溶出介質(zhì)的體積、溫度、樣品數(shù)量等如何選擇？

答：建議溶出介質(zhì)的體積采用900ml或更少（建議使用注冊標(biāo)準(zhǔn)所選擇的體積），溶出介質(zhì)的溫度為37±0.5℃，每次溶出曲線測定應(yīng)使用至少12個制劑單位。

4. 溶出曲線具有規(guī)格依賴性的藥物如何進(jìn)行不同規(guī)格的溶出曲線對比研究？

答：受濃度梯度的影響，不同規(guī)格藥物的體外溶出曲線可能不相似，如能夠證明該結(jié)果僅與原料藥的特性溶解度有關(guān)，與制劑的處方和工藝無關(guān)（如：參比制劑各規(guī)格間也有相同的溶出行為等），則可以在相同劑量下進(jìn)行溶出曲線對比（如，采用2片5mg規(guī)格與1片10mg規(guī)格進(jìn)行對比）。

5. 溶出曲線取樣點如何選擇以及溶出曲線相似性如何評價？

答：建議參考《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行研究。

（1）取樣點的選擇：應(yīng)在完全相同的條件下對變更前后樣品的溶出曲線進(jìn)行測定，兩條曲線的取樣點應(yīng)相同。建議選擇有代表性的取樣點，如：在 5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘取樣（建議可根據(jù)產(chǎn)品特性選擇），或采用其他適宜的時間間隔取樣，直到藥物溶出90%以上或達(dá)到溶出平臺（溶出平臺是指連續(xù)三個時間點任意兩點之間溶出量相差不超過5%，如連續(xù)三個時間點溶出量均在30%-35%之間）。建議15分鐘及注冊標(biāo)準(zhǔn)中的取樣時間為必須的取樣點，高溶解性藥物首個取樣點不超過10分鐘。

（2）計算溶出曲線的相似性：通常應(yīng)采用所有預(yù)先設(shè)定的取樣點數(shù)據(jù)（不符合《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》要求的除外）進(jìn)行計算，并論證其合理性。在截止時間內(nèi)，如變更前后的溶出量均在10%以內(nèi)，可不進(jìn)行溶出曲線相似性的對比，但需提供全部的試驗數(shù)據(jù)。計算相似性的方法和前提條件應(yīng)符合《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，如：當(dāng)采用非模型依賴的相似因子法時：應(yīng)選擇三至四個或更多取樣點；藥物溶出量超過85%或平臺期的取樣點不超過一個；第一個取樣點的溶出量相對偏差不得超過20%，其余時間點的溶出量相對偏差不得超過10%；當(dāng)受試制劑和參比制劑在15分鐘溶出量均≥85%時，可認(rèn)為兩者溶出相似，無需進(jìn)行f2的比較。

三、緩控釋制劑及腸溶制劑的溶出曲線研究條件

除取樣點和腸溶制劑的溶出介質(zhì)外，其余建議參考上述普通口服固體制劑的研究條件及相似性評價方法，并結(jié)合產(chǎn)品特點進(jìn)行研究。

腸溶制劑的溶出介質(zhì)：建議先在pH1.2鹽酸中考察2小時，然后再轉(zhuǎn)移至pH6.8緩沖液中考察藥物釋放情況。另外，還建議考察在pH4.5介質(zhì)中的釋放情況。如標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)與以上介質(zhì)不同，需增加在標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中的溶出曲線研究。

取樣點：對于緩控釋制劑，建議選擇有代表性的取樣點，如在1、2、4小時取樣（或可根據(jù)產(chǎn)品特性選擇適宜的取樣點），4小時后每間隔2小時取樣，或采用其他適宜的時間間隔取樣，直至藥物釋放80%以上或達(dá)到溶出平臺。

對于腸溶制劑，建議除在pH1.2鹽酸中考察2小時外，可在緩沖液中5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘取樣（建議根據(jù)產(chǎn)品特性選擇），或采用其他適宜的時間間隔取樣，直至藥物釋放80%以上或達(dá)到溶出平臺。

四、參考文獻(xiàn)

1. 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（2021年2月）

2. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》（2016年3月）

3. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2016年3月）

4. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局《人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則》（2016年5月）

5. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（2016年2月）

6. 國家食品藥品監(jiān)督管理局《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》（2008年1月）

7. 國家食品藥品監(jiān)督管理局《化學(xué)藥物口服緩釋制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2007年10月）

8. ICH M9及問答

9. EMA 有關(guān)指導(dǎo)原則

（1）Guidelines on the details of the various categories of variations, on the operation of the procedures laid down in Chapters II, IIa, III and IV of Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products and on the documentation to be submitted pursuant to those procedures. EUROPEAN COMMISSION. (2013/C 223/01). 2.8.2013。

（2）GUIDELINE ON THE INVESTIGATION OF BIOEQUIVALENCE。

（3）Reflection paper on the dissolution specification for generic solid oral immediate release products with systemic action

10. FDA有關(guān)指導(dǎo)原則

（1）SUPAC IR.1995

（2）SUPAC MR.1997

（3）Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System Guidance for Industry. December 2017

（4）Guidance for Industry Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA.2013-12-04

（5）Bioequivalence Studies With Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA Guidance for Industry. 2013

（6） Bioequivalence Studies With Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA Guidance for Industry. 2021

11. WHO有關(guān)指導(dǎo)原則

（1）Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability

（2）PQT/MED-specific Annotations for WHO Guidelines for Additional Strength Biowaiver Applications

12. 其他

（1） Regulatory Perspectives on Strength-Dependent Dissolution Profiles and Biowaiver Approaches for Immediate Release (IR) Oral Tablets in New Drug Applications. Sandra Suarez-Sharp et al., The AAPS Journal, vol.18.No.3.May 2016:578-588

（2）Implementing the additional strength biowaiver for generics：EMA recommended approaches and challenges for a US-FDA submission. J.-M. Cardot et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences 111 (2018) 399–408

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