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1. 選擇合適的試驗設計

1.1 隨機對照試驗

隨機對照試驗（ randomized controlled trial，RCT ）能夠 最大程度地避免試驗設計及實施中可能出現的各種偏倚，平 衡混雜因素，提高統(tǒng)計學檢驗的有效性，因此是理想的藥物臨床試驗設計，也是證明藥物療效的“金標準”。一項體現患 者需求的隨機對照試驗，應關注以下問題：

（1）對照藥的選擇

在對照試驗中，根據需要，可以選擇陽性對照藥、安慰 劑或最佳支持治療（ Best Support Care，BSC ）作為對照。

在干預性的臨床試驗中， 在未撤回知情同意書的情況下，受試者須嚴格遵照試驗方案接受治療，而無法自由選擇治療藥物/方案，因此應該盡量為受試者提供臨床實踐中被廣泛應 用的最佳治療方式/藥物，而不應該為了提高臨床試驗成功率 和試驗效率，選擇安全性和/或有效性不確定，或已被更優(yōu)的藥物所替代的治療手段。另一方面，對照藥是體現新藥臨床價值的基礎。當選擇非最優(yōu)的治療作為對照時，即使臨床試驗達到預設研究目標，也無法說明試驗藥物可以滿足臨床中患者的實際需要，或無法證明該藥物對患者的價值。

因此，在選擇對照藥時，既要關注臨床試驗中受試者權益的保障，還要關注藥物上市后，廣大患者群體權益的保障。當選擇陽性藥作為對照時， 應該關注陽性對照藥是否反映和代表了臨床實踐中目標患者的最佳治療選擇；當計劃選擇安慰劑或最佳支持治療（best support care, BSC ）作為對照藥時，則應該確定該適應癥在臨床中確無標準治療；當有BSC時，則應優(yōu)選 BSC作為對照，而非安慰劑。

（2）樣本量比例

在平行或交叉的隨機對照試驗設計中，試驗組與對照組  樣本量比例也是需要關注的問題；試驗組與對照組的樣本量可以相等也可以不等，一般是試驗組例數多于或等于對照組。在總樣本量固定時，對比各組間樣本量相等的情況下，統(tǒng)計效能最高，也更利于安全性的評價。

對于受試者而言，樣本量比例將影響其被分配到試驗組 或對照組的概率，因此在設置樣本量比例時，兼顧科學性和試驗效率的同時，應該充分考慮對受試者療效的維護。在尚無充足證據表明試驗藥物顯著優(yōu)于安慰劑/陽性對照藥時，可采用 1:1 的設計；而如果早期臨床試驗已經顯示出試驗藥物優(yōu)于安慰劑/陽性對照藥，為了使更多患者接受到潛在的更優(yōu)治療，可以考慮用 2:1 的分配比例。

1.2 單臂臨床試驗

單臂試驗是指在臨床試驗設計時，不設立平行對照組，并采用開放設計，不涉及隨機與盲法的一種臨床試驗設計。這些特征一方面加速了臨床試驗的進程，顯著縮短了藥物的上市時間，使晚期惡性腫瘤患者可以更快地獲得治療藥物，但同時也導致了單臂臨床試驗本身的不確定性。因此采用單臂試驗支持藥物上市的前提，是對患者而言，獲益明顯大于單臂試驗不確定性所帶來的風險。

對于接受過充分治療，已無標準治療的疾病而言，一般可采用安慰劑/BSC 作為對照，開展對照研究，以證實藥物的 有效性；然而晚期無藥可治的腫瘤患者，生命受到疾病威脅，存在急迫的治療需求；一旦早期數據已提示試驗藥物存在非 常突出的療效時，則希望入組的受試者均能接受試驗治療，得到潛在的抗腫瘤治療機會，因此不再要求采用安慰劑/BSC  對照，可以采用單臂試驗設計，以歷史數據作為對照。因此，原則上，單臂試驗適用于治療嚴重危及生命且缺乏有效標準 治療手段的難治疾病或罕見疾病，并在早期探索性研究中初步顯示突出療效的單藥治療。

1.3 真實世界研究

真實世界研究（real world study，RWS）是指針對預設的臨床問題，在真實世界環(huán)境下收集與研究對象健康有關的數據（真實世界數據）或基于這些數據衍生的匯總數據，通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風險的臨床證據（真實世界證據）的研究過程[15]。

相較于入排標準嚴苛、樣本量有限的RCT研究，真實世界研究更接近于患者的真實疾病狀態(tài)和臨床實踐；同時可對更廣泛的患者人群進行研究分析，可以充分考察不同患者亞 組的治療獲益和風險，進而獲得真實世界證據以支持更精準 的目標人群定位[15]。對于患者而言，真實世界研究也將大大減少參與臨床試驗所帶來的負擔。

2. 人群代表性

臨床試驗中所入組的受試者，應該盡可能接近臨床實踐中患者的特點和組成，使臨床試驗的結果和經驗，可以在臨床實踐環(huán)境中推廣應用，有效地指導臨床實踐中患者的用藥。

腫瘤患者因疾病原因，常常一般狀態(tài)功能較差，特別是晚期患者，除了腫瘤可能侵犯其他器官而造成功能障礙以外，在經歷多次抗腫瘤治療后，也往往合并有臟器功能的損傷。然而在關鍵臨床試驗中，為了盡可能確保臨床試驗安全、提高試驗藥物療效、減少因患者自身耐受性差，或腫瘤在重要臟器轉移對預后的影響，往往會設置較為嚴格的入排標準，對受試者的功能狀態(tài)、器官功能進行要求，并將高危人群進行排除。嚴格的排除標準在一定程度上可以提高受試者的安全性， 但有時也會使研究人群不能完全代表或充分體現臨床中實際需要治療人群的特征。

因此，設計入排標準以及入組受試者時，在考慮受試者安全性的同時，還需兼顧受試者是否可以代表廣大患者的特征。否則，臨床試驗中研究人群的安全耐受性與臨床上實際需要治療的廣泛患者的安全耐受性特征之間可能存在明顯的差異，此時臨床試驗結果，就無法全面地為更廣泛的患者提供安全性用藥指導。

如果確因安全性考慮不宜納入高危人群（如肝功能損害、腎功能損害人群等），則應適時開展在特殊人群中的研究，以滿足臨床中廣泛患者的治療需求。

3. 臨床終點的選擇

在臨床試驗中，應該關注研究結果是否與研發(fā)立題預期  一致。當以患者需求為導向確定了產品的研發(fā)立題與方向后， 試驗終點也應與研發(fā)立題呼應，由此才能說明試驗藥物確實可滿足患者的需求。建議積極收集反映患者獲益的臨床終點信息，特別是該藥物在最初立題時所預期帶來的獲益指標。例如，預期特定安全性較現有治療改善的藥物，應該收集相 關安全性數據并與現有治療進行比較；預期患者用藥后，疼痛感較現有治療改善的藥物，應該開展疼痛評估，并與現有 治療進行比較。本指導原則重點討論以下兩個問題：

3.1  替代終點

對于抗腫瘤藥物，提高療效和延長患者的生存時間仍是 當下追求的主要目標，因此通常會選擇可以反映生存獲益的 臨床終點，如總生存期（overall survival，OS）。在某些瘤種 中，由于生存期越來越長，還有后續(xù)治療的影響，為了縮短臨床試驗時間，使藥物及早上市滿足更多患者的治療需求， 可能選擇與生存獲益相關的替代終點作為研究終點；或是在 大規(guī)模對照研究中已證實試驗藥物治療的 OS 獲益，在橋接 研究中，也可能選擇與生存獲益相關的替代終點，如無進展 生存期（progression-free survival，PFS ）、無事件生存期（event-  free survival，EFS ）等作為研究終點，從而提高研發(fā)效率，并使對照組患者在發(fā)生相關事件后（如發(fā)生疾病進展、復發(fā)），有機會交叉至試驗組接受該治療，從而盡可能確保受試者接 受更有效的治療。

當計劃以替代終點作為主要終點時，首先應該確認和證 明所采用的替代終點，與該瘤種患者的生存獲益是明確相關 的，避免患者延長生存時間的根本獲益受損。

3.2 患者報告結局

腫瘤患者可能因疾病本身以及治療相關的不良反應而 存在嚴重的疾病負擔（Burden of Disease）和癥狀負擔，嚴重影響腫瘤患者的生活質量。

患者報告結局（patient reported outcome，PRO）是直接來自于患者對自身健康狀況、功能狀態(tài)以及治療感受的報告 [16]，包括癥狀的測定，健康相關的生活質量，以及對治療的滿意度等。PRO可以用于對慢性疾病的評價、精神類疾病的評價、缺乏客觀指標的疾病評價，以及用于了解患者對治療 的總體滿意度。

在腫瘤患者中收集 PRO 數據，可以提供無法從其他指標 或終點中獲得的臨床重要信息；也可反映抗腫瘤治療對患者的影響，捕捉傳統(tǒng)評價指標（如OS、PFS）無法全面反映的患者治療體驗和臨床獲益，以及抗腫瘤治療對腫瘤患者生活質量的影響。鼓勵申請人通過生活質量（quality of life，QoL）評估、癥狀評估等PRO工具，了解藥物治療在癥狀緩解和對患者生活質量方面的影響。鼓勵在研發(fā)初期即考慮應用、設計和開發(fā)PRO工具，通過PRO了解患者需求，并為后續(xù)研 發(fā)過程中充分、合理和科學地應用PRO工具打下基礎。

PRO評價方式通常包括患者自填量表或者問卷、面對面 定性訪談以及電話訪談等方式，鼓勵申請人引用或開發(fā)多種評估方式，如使用電子化手段記錄的電子化患者報告結局（electronic patient-reported outcome，ePRO）,減輕受試者在評估中的負擔。

當前腫瘤藥物的注冊臨床試驗中，多將PRO指標作為次要終點或探索性終點；鼓勵研究單位和申請人開發(fā)、驗證患 者報告結局評估終點，并與監(jiān)管機構討論上述終點支持監(jiān)管 決策的可行性。

4. 預設合理的期中分析

期中分析定義為正式完成臨床試驗前，根據事先制定的 分析計劃，對臨床數據的有效性和安全性進行分析。期中分 析的目的，主要在于對有關結果進行初步判斷，如果安全性 數據有問題，可以因安全性問題而終止試驗；如有效性達到 預設終點，也可以提前終止試驗；在有多個組別的臨床試驗 中，也可以提前終止無效或低效的試驗組。在抗腫瘤藥物的關鍵性試驗中，宜考慮建立臨床試驗數據監(jiān)察委員會（Data Monitoring Committee，DMC）進行期中分析[17]。

對于受試者而言，提早終止風險過高和無效/低效的試驗 治療，將降低患者的安全風險，盡早結束不必要的無效/低效 治療，從而有機會接受獲益風險更為明確的治療。對于患者 而言，提前終止已經達到預設優(yōu)效結果的試驗，可以縮短藥 物上市時間，及早滿足患者對有效藥物可及性的需求。

節(jié)選國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網政策法規(guī)一欄——《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》（2021年第46號文件2021.11.19發(fā)布）

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