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一、概述

本指導(dǎo)原則適用于已上市化學(xué)原料藥和化學(xué)制劑的變更研究，供藥品上市許可持有人/原料藥登記企業(yè)（以下簡(jiǎn)稱持有人/登記企業(yè)） 開(kāi)展變更研究時(shí)參考。

根據(jù)變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的風(fēng)險(xiǎn)，本指導(dǎo)原則對(duì)所述及的變更分為三類：重大變更、中等變更、微小變更。對(duì)藥品的安全性、有效性或質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的可能性為重大的變更屬于重大變更；對(duì)藥品安全性、有效性或質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的可能性為中等的變更屬于中等變更；對(duì)藥品的安全性、有效性或質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的可能性為微小的變更屬于微小變更。

藥品上市后變更管理屬于藥品全生命周期管理的一部分。變更及變更研究工作應(yīng)以既往藥品注冊(cè)階段以及實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)。注冊(cè)階段的研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過(guò)程中積累的數(shù)據(jù)越充分，對(duì)上市后的變更研究越有幫助。

持有人/登記企業(yè)可以參考本指導(dǎo)原則對(duì)變更進(jìn)行研究和分類，也可以在對(duì)藥品及其工藝、質(zhì)量控制等不斷深入理解的基礎(chǔ)上，采用ICH指導(dǎo)原則（如ICH Q12等）中的各種變更管理工具，對(duì)變更進(jìn)行研究和分類，這將更有利于主動(dòng)對(duì)已上市藥品進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)和創(chuàng)新。

本指導(dǎo)原則涵蓋的變更情形包括：制劑處方中輔料的變更、原料藥和制劑生產(chǎn)工藝變更、生產(chǎn)場(chǎng)地變更、生產(chǎn)批量變更、制劑所用原料藥的供應(yīng)商變更、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更、包裝材料和容器變更、有效期和貯藏條件變更、增加規(guī)格，并列舉了每種變更情形下的重大變更、中等變更、微小變更，以及需進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作。本指導(dǎo)原則列出的上述內(nèi)容為一般性技術(shù)要求。持有人/登記企業(yè)在進(jìn)行變更研究時(shí)，應(yīng)結(jié)合品種特點(diǎn)和變更情況開(kāi)展研究，不能僅局限于本指導(dǎo)原則列舉的內(nèi)容。同時(shí)，本指導(dǎo)原則不能涵蓋已上市化學(xué)藥品的所有變更情形， 對(duì)于未列舉的變更情形，持有人/登記企業(yè)可參考本指導(dǎo)原則、根據(jù)變更具體情形開(kāi)展研究。持有人/登記企業(yè)完成研究工作后，按照《藥品管理法》、《藥品注冊(cè)管理辦法》、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》、《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的規(guī)定，通過(guò)補(bǔ)充申請(qǐng)、備案或者年度報(bào)告實(shí)施各項(xiàng)變更。

本指導(dǎo)原則反映了目前對(duì)變更分類和變更研究的認(rèn)知，隨著認(rèn)知的不斷深入，本指導(dǎo)原則也將不斷完善。

二、已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究工作的基本原則

（一）持有人/登記企業(yè)是變更研究的主體

1、設(shè)計(jì)并開(kāi)展變更研究工作

持有人/登記企業(yè)應(yīng)對(duì)藥品的研發(fā)和生產(chǎn)、質(zhì)量控制、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著全面和準(zhǔn)確的了解。當(dāng)發(fā)生變更時(shí)，持有人/登記企業(yè)應(yīng)當(dāng)清楚變更的原因、變更的情況及對(duì)藥品的影響，針對(duì)變更設(shè)計(jì)并開(kāi)展相應(yīng)的研究工作。

本指導(dǎo)原則按照重大變更、中等變更、微小變更，分別列出每種變更類別研究驗(yàn)證工作要求?？紤]到每種變更類別包括多種具體的變更情形，每種變更情形需要進(jìn)行的研究工作可能有所不同，所以本指導(dǎo)原則中列出的研究驗(yàn)證工作有時(shí)可能不能涵蓋某些變更情形所需要的全部研究工作，也有時(shí)部分研究工作可能不適用于某些變更情形，所以持有人/登記企業(yè)需要根據(jù)變更的類別和變更的具體情形、原料藥及/或制劑的性質(zhì)、變更對(duì)藥品影響程度等綜合考慮，設(shè)計(jì)并開(kāi)展相關(guān)研究工作。當(dāng)體外研究結(jié)果無(wú)法準(zhǔn)確判定變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響時(shí)，需考慮進(jìn)行體內(nèi)等效性研究。

2、全面評(píng)估變更對(duì)藥品的影響

藥品處方、生產(chǎn)工藝、批量、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等某一個(gè)方面的變更可能對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性帶來(lái)全面的影響。

持有人/登記企業(yè)需在變更研究的基礎(chǔ)上，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行充分分析，全面評(píng)估、驗(yàn)證變更事項(xiàng)對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，包括化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性、穩(wěn)定性等各方面，確定變更實(shí)施的可行性。嚴(yán)格意義上講，變更前后并不必須保持完全一致，但需保持等同、等效，即藥品質(zhì)量具有可比性、臨床等效。

（二）關(guān)聯(lián)變更

藥品某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的。例如，批量變更往往同時(shí)伴隨生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝的變更，處方變更可能伴隨或引發(fā)藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更，增加規(guī)格可能會(huì)調(diào)整處方等。本指導(dǎo)原則將一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。

對(duì)于關(guān)聯(lián)變更，研究工作可按照本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更研究工作的基本思路分別進(jìn)行，也可綜合考慮各項(xiàng)變更研究工作的要求而一并進(jìn)行。由于這些變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響程度可能不同，即這些變更可能歸屬于本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更的不同類別，在按照不同類別變更相應(yīng)技術(shù)要求開(kāi)展研究工作時(shí)，研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行，同時(shí)建議關(guān)注多項(xiàng)關(guān)聯(lián)變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的疊加影響。

（三）關(guān)于研究用樣品的考慮

已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更發(fā)生在藥品獲準(zhǔn)上市后的生產(chǎn)階段，變更研究驗(yàn)證建議采用商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模樣品，如采用中試規(guī)模樣品，應(yīng)提供充分的依據(jù)。

在對(duì)變更后藥品進(jìn)行研究時(shí)，各項(xiàng)研究（如處方研究、工藝研究與驗(yàn)證、相容性研究、密封性研究、溶出度比較研究、雜質(zhì)譜比較研究（包括致突變雜質(zhì)、元素雜質(zhì)等）、檢測(cè)方法學(xué)驗(yàn)證、穩(wěn)定性研究等）應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則要求（包括已在國(guó)內(nèi)實(shí)施的ICH指導(dǎo)原則）。在進(jìn)行藥學(xué)對(duì)比研究時(shí)，如果變更前的藥品是按照質(zhì)量和療效與參比制劑一致的技術(shù)要求批準(zhǔn)上市的，可以考慮與變更前藥品進(jìn)行藥學(xué)對(duì)比研究。對(duì)于需要進(jìn)行體內(nèi)等效性研究的，通常建議選擇與參比制劑進(jìn)行對(duì)比研究。參比制劑應(yīng)符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的相關(guān)要求。

（四）穩(wěn)定性研究的考慮

在按照本指導(dǎo)原則中提出的相關(guān)要求進(jìn)行穩(wěn)定性研究時(shí)，應(yīng)充分考慮研究工作和研究結(jié)果能否充分反映變更后藥品的穩(wěn)定性變化情況，必要時(shí)需要增加研究批次或者延長(zhǎng)研究時(shí)間。而對(duì)于部分變更，在充分評(píng)估的基礎(chǔ)上，可能不需要針對(duì)變更進(jìn)行穩(wěn)定性研究。

在按照本指導(dǎo)原則提供穩(wěn)定性研究資料的同時(shí)，應(yīng)承諾按照穩(wěn)定性研究方案考察長(zhǎng)期穩(wěn)定性并在年報(bào)中進(jìn)行報(bào)告。

（五）關(guān)注原輔包變更對(duì)制劑的影響

原輔包的各項(xiàng)變更，如生產(chǎn)工藝的變更、批量的變更、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更等，可能對(duì)原輔包的質(zhì)量存在影響，進(jìn)而對(duì)制劑產(chǎn)生影響。鼓勵(lì)藥品上市許可持有人與各物料供應(yīng)商和/或生產(chǎn)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，及時(shí)掌握相關(guān)信息，當(dāng)原輔包發(fā)生各項(xiàng)變更時(shí)，根據(jù)原輔包變更情況對(duì)制劑進(jìn)行必要的研究。

三、變更原料藥生產(chǎn)工藝

本指導(dǎo)原則中涵蓋的變更原料藥生產(chǎn)工藝主要指化學(xué)合成原料藥生產(chǎn)工藝或半合成原料藥的化學(xué)合成及之后生產(chǎn)工藝的變更，一般包括變更合成路線（如延長(zhǎng)/縮短合成路線，變更起始原料等）、變更生產(chǎn)條件、變更物料控制/過(guò)程控制及其它可能的變更。生產(chǎn)工藝變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。對(duì)于變更合成路線的，變更后合成路線中起始原料的選擇應(yīng)符合ICH Q11的相關(guān)要求。

在本指導(dǎo)原則中，當(dāng)對(duì)比研究結(jié)果符合以下條件時(shí)，則可認(rèn)為雜質(zhì)譜一致：①新增雜質(zhì)未高于《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及ICH Q3A等規(guī)定的鑒定限度；②已有雜質(zhì)（包含立體異構(gòu)體）及雜質(zhì)總量均在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度內(nèi)，如標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)；③新使用的溶劑殘留量符合《化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及ICH Q3C等的有關(guān)規(guī)定；④新的無(wú)機(jī)雜質(zhì)符合《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及ICH Q3D等的有關(guān)要求。⑤應(yīng)參考ICH M7對(duì)致突變雜質(zhì)進(jìn)行考察，必要時(shí)進(jìn)行控制。

（一）微小變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）增加新的生產(chǎn)過(guò)程控制方法或制訂更嚴(yán)格的過(guò)程控制限度，以更好地控制藥品生產(chǎn)和保證藥品質(zhì)量。

如果上述變更是因?yàn)樵纤幧a(chǎn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)存在工藝缺陷或穩(wěn)定性問(wèn)題而進(jìn)行的，應(yīng)按照重大變更進(jìn)行申報(bào)。

（2）提高起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（3）變更原料藥生產(chǎn)工藝中所用反應(yīng)試劑、溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或級(jí)別，但不降低反應(yīng)試劑、溶劑的質(zhì)量。

（4）變更最后一步反應(yīng)之前的工藝步驟中使用的生產(chǎn)設(shè)備，或變更最后一步反應(yīng)及之后工藝步驟中使用的生產(chǎn)設(shè)備且材質(zhì)、設(shè)計(jì)和工作原理不變，原料藥雜質(zhì)譜或關(guān)鍵理化性質(zhì)（如粒度、晶型等）不變。

（5）變更起始原料的供應(yīng)商（指實(shí)際生產(chǎn)者，以下同），起始原料的合成路線不變，且起始原料的質(zhì)量不降低。

2、研究驗(yàn)證工作

（1）說(shuō)明變更的具體情況和原因，對(duì)變更后的工藝進(jìn)行研究。

（2）對(duì)變更后一批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

（3）在年報(bào)中報(bào)告首批樣品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

（二）中等變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）在批準(zhǔn)工藝路線基礎(chǔ)上延長(zhǎng)工藝路線，將原起始原料作為中間體，其中延長(zhǎng)的工藝路線與原起始原料一致。

（2）變更起始原料的合成路線，起始原料的質(zhì)量不降低。

（3）變更最后一步反應(yīng)¹之前的工藝步驟中的反應(yīng)試劑、溶劑種類、生產(chǎn)條件等（重大變更（4）除外），但原料藥雜質(zhì)譜保持一致。

注：¹本指導(dǎo)原則中最后一步反應(yīng)僅限于形成共價(jià)鍵的化學(xué)反應(yīng)，成鹽等反應(yīng)不包括在內(nèi)。

如上述增加或變更的溶劑種類在變更前原料藥合成工藝中已使用，可按照微小變更管理。

（4）將返工工藝作為固定的生產(chǎn)步驟納入注冊(cè)生產(chǎn)工藝導(dǎo)致的注冊(cè)生產(chǎn)工藝變更。

（5）變更起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（微小變更（2）除外），變更后起始原料、中間體的質(zhì)量控制水平不得降低。

（6）變更最后一步反應(yīng)及之后工藝步驟中使用的生產(chǎn)設(shè)備，材質(zhì)、設(shè)計(jì)和工作原理發(fā)生變化，原料藥雜質(zhì)譜或關(guān)鍵理化性質(zhì)（如粒度、晶型等）不變。

（7）無(wú)菌原料藥的以下情形：

①變更除菌過(guò)濾過(guò)程的濾過(guò)參數(shù)（包括流速、壓力、時(shí)間、或體積，但孔徑不變），且超出原批準(zhǔn)范圍的。

②除菌工藝過(guò)濾器從單一過(guò)濾器改為兩個(gè)無(wú)菌級(jí)過(guò)濾器串聯(lián)。

2、研究驗(yàn)證工作

（1）說(shuō)明變更的具體情況和原因，對(duì)變更后的工藝進(jìn)行研究和/或驗(yàn)證。

對(duì)于無(wú)菌原料藥，生產(chǎn)過(guò)程變更可能影響無(wú)菌保證水平的，還需進(jìn)行無(wú)菌/滅菌工藝驗(yàn)證。

（2）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。

（3）對(duì)變更前后的樣品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，重點(diǎn)證明變更前后樣品的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等保持一致,并符合相關(guān)指導(dǎo)原則要求。

（4）對(duì)變更后生產(chǎn)的1-3批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

（5）對(duì)變更后一批樣品進(jìn)行加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，申請(qǐng)時(shí)提供不少于3個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較,變更后樣品的穩(wěn)定性應(yīng)不低于變更前。

（三）重大變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）變更原料藥合成路線（中等變更（1）除外）。

（2）變更起始原料的合成路線，起始原料的質(zhì)量發(fā)生變化。

（3）變更最后一步反應(yīng)及之后的生產(chǎn)工藝（如變更結(jié)晶溶劑種類等）。

（4）變更可能影響原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)。

（5）在注冊(cè)生產(chǎn)工藝中增加重新加工工藝。

（6）放寬或刪除已批準(zhǔn)的起始原料、中間體質(zhì)量控制和生產(chǎn)過(guò)程控制，可能導(dǎo)致原料藥的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)發(fā)生變化的。

（7）變更原料藥生產(chǎn)工藝中的設(shè)備，可能導(dǎo)致原料藥雜質(zhì)譜或關(guān)鍵理化性質(zhì)發(fā)生變化。

（8）無(wú)菌原料藥生產(chǎn)過(guò)程變更可能影響無(wú)菌保證水平的以下情形：

①變更原料藥的滅菌/無(wú)菌工藝，例如從除菌過(guò)濾、干熱滅菌、輻射滅菌中的一種工藝變更為另一種工藝。

②變更無(wú)菌生產(chǎn)工藝中使用的除菌過(guò)濾器孔徑。

（9）其他可能導(dǎo)致原料藥雜質(zhì)譜和關(guān)鍵理化性質(zhì)與變更前不一致的變更。

2、研究驗(yàn)證工作

（1）說(shuō)明變更的具體情況和原因，對(duì)變更后的工藝進(jìn)行研究和/或驗(yàn)證。

對(duì)于無(wú)菌原料藥，生產(chǎn)過(guò)程變更可能影響無(wú)菌保證水平的，還需進(jìn)行無(wú)菌/滅菌工藝驗(yàn)證。

（2）對(duì)于影響產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的變更，對(duì)變更后的原料藥或變更后的中間體進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。

（3）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。

（4）對(duì)變更前后的樣品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，重點(diǎn)比較變更前后樣品的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等，應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

（5）對(duì)變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

（6）對(duì)變更后三批樣品進(jìn)行加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，申請(qǐng)時(shí)提供3～6個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。

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