2022年5月12日，著名的Nature旗下的子刊《Nature Medicine》（2021-2022年的影響因子為53.44）接連發(fā)表2篇由華領(lǐng)醫(yī)藥公司研發(fā)的治療2型糖尿病的首創(chuàng)葡萄糖激酶激活劑（Glucokinase Activators，GKA）多格列艾?。?/span>dorzagliatin）的臨床III期的研究結(jié)果。這兩篇文章均為開(kāi)放型文章（Open Access），分別詳細(xì)展示和描述了多格列艾汀單藥（SEED研究）以及多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍（DOWN研究）治療2型糖尿病的臨床III期的研究結(jié)果。目前了解，這是重量級(jí)期刊《Nature Medicine》首次報(bào)道GKA這類藥物治療2型糖尿病（T2D）的臨床研究，研發(fā)單位華領(lǐng)醫(yī)藥公司已與2021年3月向NMPA遞交了多格列艾汀用于治療2型糖尿病的新藥上市申請(qǐng)，NMPA在4月26日受理該申請(qǐng)，如果該藥物可以批準(zhǔn)上市。這將成為中國(guó)甚至世界的治療2型糖尿病“first in class”的口服創(chuàng)新藥物。

早在1968年，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的Franz Matschinsky教授發(fā)文指出，葡萄糖激酶（Glucokinase，GK）能感知β細(xì)胞中葡萄糖的變化，根據(jù)血糖濃度的變化調(diào)節(jié)葡萄糖的代謝，同時(shí)強(qiáng)調(diào)了胰島素分泌在調(diào)節(jié)能量代謝中的重要作用。后來(lái)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，葡萄糖激酶（作為葡萄糖傳感器）調(diào)控胰島β細(xì)胞的胰島素分泌，在血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控中發(fā)揮著核心作用。2020年，Matschinsky教授因在葡萄糖激酶研究的貢獻(xiàn)獲得Rolf Luft獎(jiǎng)。Matschinsky教授是華領(lǐng)醫(yī)藥的高級(jí)科學(xué)顧問(wèn)，多格列艾汀的研發(fā)也是老先生一生研究工作從理論到實(shí)際的充分肯定。

通過(guò)研究了解，葡萄糖激酶（GK）屬于己糖激酶，是葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)代謝（即糖酵解）的第一個(gè)關(guān)鍵酶和限速酶。這是糖酵解的第一步，葡萄糖經(jīng)由細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT）進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，首先在葡萄糖激酶作用下將葡萄糖磷酸化生成葡萄糖-6-磷酸，從而開(kāi)始糖酵解。這對(duì)對(duì)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖攝取和利用非常重要。葡萄糖激酶主要分布在胰腺、肝臟、腸道及下丘腦、垂體，是血糖調(diào)控核心器官細(xì)胞內(nèi)的第一個(gè)關(guān)鍵酶，也是糖酵解通路的關(guān)鍵酶。

我們以β細(xì)胞為例，解釋一下葡萄糖激酶的調(diào)控機(jī)制：

1）當(dāng)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度升高，葡萄糖激酶激活將葡萄糖磷酸化為葡萄糖-6-磷酸；

2）葡萄糖-6-磷酸進(jìn)入糖代謝過(guò)程（糖酵解），產(chǎn)生ATP；

3）因糖酵解產(chǎn)生ATP，使細(xì)胞中ATP/ADP的比值升高，對(duì)ATP敏感的KATP通道關(guān)閉，外流的K+減少，電壓門(mén)控的Ca2+通道開(kāi)放，Ca2+內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度上升；

4）促進(jìn)胰島素通過(guò)胞吐作用釋放到細(xì)胞外。

該步驟也是葡萄糖刺激胰島素分泌（GSIS）的過(guò)程。因此，當(dāng)葡萄糖激酶被異常濃度的葡萄糖激活后，經(jīng)過(guò)所在胰腺、肝臟和腸道等器官的一系列調(diào)控，異常的葡萄糖水平隨之被糾正，從而維持血糖穩(wěn)態(tài)。

根據(jù)華領(lǐng)醫(yī)藥官網(wǎng)的報(bào)道，多格列艾汀是以葡萄糖激酶為靶點(diǎn)用于治療2型糖尿病，華領(lǐng)醫(yī)藥已歷時(shí)10年自主研發(fā)。根據(jù)目前的研究進(jìn)展，葡萄糖激酶在維持人體血糖穩(wěn)態(tài)過(guò)程中發(fā)揮著核心作用，作為葡萄糖傳感器感知人體血糖變化，及時(shí)分泌胰島素、GLP-1或胰高糖素，有效調(diào)控人體血糖水平，將血糖控制在穩(wěn)態(tài)范圍之內(nèi)（4-6.5 mmol/L的葡萄糖區(qū)間）。葡萄糖敏感性受損，主要表現(xiàn)為胰島β細(xì)胞的葡萄糖刺激胰島素分泌（GSIS）功能受損，餐后血糖升高，血糖波動(dòng)增大，是T2D的源頭病因。多格列艾汀作用于分布于胰腺、肝臟、腸道等血糖調(diào)控器官的葡萄糖激酶，通過(guò)修復(fù)T2D患者的葡萄糖激功能，修復(fù)人體對(duì)血糖水平變化的敏感性，改善胰島素早相分泌和β細(xì)胞功能，降低血糖波動(dòng)，重塑血糖穩(wěn)態(tài)，控制和延緩2型糖尿病的進(jìn)展，實(shí)現(xiàn)糖尿病停藥緩解。

這兩項(xiàng)臨床III期研究（單藥和與二甲雙胍聯(lián)合用藥）均表明，在對(duì)2型糖尿病患者的治療過(guò)程中，通過(guò)修復(fù)葡萄糖激酶（GK）的傳感器功能缺陷，多格列艾汀能夠持續(xù)、有效降低2型糖尿?。?/span>T2D）患者的糖化血紅蛋白，顯著降低餐后兩小時(shí)血糖，在無(wú)低血糖條件下血糖達(dá)標(biāo)率高，具有良好的安全性和耐受性，持續(xù)改善β細(xì)胞功能和降低胰島素抵抗。值得注意的是，兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的24周和52周的內(nèi)低血糖（< 3 mmol/L）發(fā)生率小于1%，無(wú)嚴(yán)重低血糖事件。這一安全性充分體現(xiàn)了多格列艾汀在維持血糖穩(wěn)態(tài)的作用。

目前，多格列艾汀處于審核沖刺階段，華領(lǐng)醫(yī)藥的領(lǐng)醫(yī)藥創(chuàng)始人、CEO、首席科學(xué)官、兩篇論文的通訊作者陳力博士表示：“華領(lǐng)醫(yī)藥正在積極配合NMPA的審批工作，希望能夠盡快讓這一創(chuàng)新藥物造福廣大中國(guó)2型糖尿病患者?！?/span>

文章來(lái)源：華領(lǐng)醫(yī)藥公司官網(wǎng)報(bào)道。

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